軟膜がん
腫瘍性髄膜炎
その他の名前癌性髄膜炎、軟膜癌、軟膜癌腫症、軟膜転移、髄膜癌腫症、髄膜転移、癌性髄膜炎、軟膜疾患（LMD）、腫瘍性髄膜炎
髄膜癌腫症：脳生検におけるくも膜下腔内の腫瘍細胞塊
専門腫瘍学、神経学 ウィキデータで編集する

軟膜がんは、がんが腫瘍の発生部位から脳と脊髄を取り囲む髄膜に広がる、まれな合併症です。 [ 1 ]これにより炎症反応が引き起こされるため、腫瘍性髄膜炎（NM）、悪性髄膜炎、癌性髄膜炎などの別名があります。[ 2 ] [ 3 ]軟膜がん（ギリシャ語のleptoに由来し、「細かい」または「わずかな」を意味する）という用語は、脳脊髄液が存在する薄い髄膜、くも膜、軟膜を指します。[ 4 ]この疾患は1870年にエバースによって最初に報告されました。[ 5 ]この疾患は、軟膜癌腫症、軟膜疾患（LMD）、軟膜転移、髄膜転移、髄膜癌腫症としても知られています。

これは、中枢神経系に転移する可能性が高い癌で発生します。[ 6 ]軟膜に転移する最も一般的な癌は、乳癌、肺癌、および黒色腫です。これらは脳内のくも膜下腔[ 7 ]に転移する可能性があり、転移性腫瘍細胞の増殖に適した環境となっているためです。[ 7 ] [ 8 ]後頭蓋窩と呼ばれる脳の領域に癌が転移した人は、軟膜癌を発症するリスクが高くなります。[ 9 ]この症状は、髄芽腫などの原発性脳腫瘍によっても発生する可能性があります。

癌患者の生存期間が延び、多くの化学療法では髄液中の腫瘍細胞を殺すのに十分な濃度に到達できないため、軟膜疾患はより顕著になってきています。[ 7 ]

兆候と症状

腫瘍細胞がどこに定着するかによって、軟膜がんはほぼあらゆる神経学的問題を引き起こす可能性があります。[ 10 ]

軟膜がんの最も一般的な症状は、疼痛と発作です。その他の症状としては、頭痛（通常は吐き気、嘔吐、ふらつきを伴う）、筋力低下または運動失調による歩行困難、記憶障害、失禁、感覚異常などが挙げられます。[ 11 ] [ 1 ]症例によっては、複視、視力低下、[ 12 ]顎のしびれ、[ 6 ]背痛、脚の筋力低下、括約筋関連障害、水頭症、[ 13 ]排尿コントロールの喪失、歩行困難などの症状が現れることもあります。

その他のあまり一般的ではない症状としては、脳神経の異常、四肢の衰弱や知覚異常などの脊椎の症状、腸や膀胱の機能障害などがあります。

複視は脳神経機能障害の最も一般的な症状です。三叉神経の感覚または運動機能の低下、蝸牛機能障害、視神経症もよく見られる所見です。

脊椎の徴候と症状には、筋力低下、皮膚分節または分節の感覚喪失、首、背中、またはそれに続く神経根パターンの痛みなどがあります。

影響を受ける神経機能の3つの領域:

報告された兆候：

  • 頭痛
  • 精神状態の変化
  • 混乱
  • 認知障害
  • 発作
  • 片麻痺
  • 歩行不安定性

原因

軟膜癌腫症は、癌細胞が脳脊髄液に侵入して[ 5 ]中枢神経系全体に広がることで発生します[ 6 ]。転移性腫瘍細胞は、脳と脊髄を覆う軟膜に付着して増殖するか、またはくも膜下腔に付着せずに浮遊して増殖します[ 7 ]。様々な起源の腫瘍や血液癌がこの空間に転移する可能性があります[ 5 ] 。

原発腫瘍に対する化学療法を受けている患者の中には、軟膜がんを発症することがあります。これは、血液脳関門が血液中を循環する毒素や病原体から中枢神経系を保護する保護フィルターとして機能していることが一因です。この関門は中枢神経系を保護するために不可欠ですが、多くの化学療法剤やバイオ医薬品が脳や脊髄に入りにくいため、治療を複雑化させる要因にもなります。[ 17 ]

病理学

くも膜下腔における腫瘍の転移には3つの解剖学的パターンがあり、同一患者に複数のパターンが併存することもあります。

まず、軟髄膜にプラーク状の細胞沈着が見られ、ウィルヒョウ・ロビン腔に侵入し、通常は腫瘍細胞が脳脊髄液中に流出します。

第二に、髄膜は薄く、場合によっては単層細胞層のみで覆われている場合もありますが、腫瘍細胞が脳脊髄液中に流出している場合もあります。第三に、頭蓋神経根および脊髄神経根に腫瘍の結節性沈着が見られる場合もありますが、腫瘍細胞が脳脊髄液中に流出していないケースも少なくありません。

第一と第三のパターンは固形腫瘍によく見られますが、第二のパターンは白血病やリンパ腫で最も頻繁に見られます。[ 7 ]

脊髄

腫瘍性髄膜炎（NM）は、くも膜下腔への腫瘍細胞のびまん性浸潤を示し、頭蓋内圧亢進、髄膜刺激徴候、頭蓋神経根および脊髄神経根の損傷を伴うことがあります。病理学的特徴には以下が含まれます。

原発性癌から髄膜まで

NMは二次癌であり、原発癌部位から転移した腫瘍細胞によって発生します。これらの癌は、血管を顕微鏡レベルで破壊する酵素を産生します。これらの細胞は血管に入り込み、体中を移動します。脳に到達すると、血液脳関門を破って脳脊髄液（CSF）に入ります。そこで癌細胞は播種し、クモ膜と軟膜からなる軟膜に播種します。CSFは脳脊髄路を介して腫瘍細胞を運び続け、癌細胞を拡散させます。

肺がん、乳がん、および悪性黒色腫は、軟髄膜に転移する固形腫瘍の大部分を占めます。まれではありますが、子宮頸がんから髄膜癌腫症が発生することがあります。[ 18 ]子宮頸部扁平上皮癌から髄膜癌腫症が発生した症例は、文献で8例のみ報告されています。[ 18 ]

NMは原発性癌転移の結果であり、原発性脳腫瘍または実質転移から発生する可能性があり、腫瘍細胞が小さな中枢神経系（CNS）血管に留まり、局所虚血と血管損傷を引き起こし、その結果、腫瘍がヴィルヒョウ・ロビン腔に流出し、くも膜下腔へのアクセスが可能になります。[ 19 ]

侵略ルート

浸潤は脳底部、背側、特に馬尾に最も多く起こります。これは主に重力の影響によるものです。悪性細胞は髄液中に入ると、膜表面に沿って伸展したり、髄液中を自由に拡散して他の部位に付着したりする可能性があります。これらの細胞は軟膜を貫通して脊髄や脳神経に侵入する能力を持っています。[ 21 ]

脊髄への浸潤

くも膜下腔から脊髄への浸潤は、主に脳入口部の血管を取り囲む血管周囲組織に沿って起こります。脊髄前側にある深さ3mmの溝である前正中溝から脊髄前角（脊髄の腹側灰白質）への浸潤は、中心動脈に沿って認められます。神経根への直接浸潤も観察されますが、その多くは脊髄神経の背側根（遠心性運動根）よりも背側根（求心性感覚根）からの浸潤です。

軽度浸潤では、腫瘍細胞は頸部から仙骨レベルにかけてくも膜下腔に拡散して認められる。しかしながら、脊髄レベル間で差がない症例もある。くも膜下腔から脊髄への浸潤は、主に白質の血管周囲腔に沿って起こる。しかしながら、脊髄実質への直接浸潤が軟膜の破壊とともに認められる症例もある。[ 22 ]

診断

スクリーニングには、脳のくも膜下領域の腫瘍を特定し診断するためのMRIスキャンが含まれます。MRIは脳脊髄液の分析を行わなくても診断を下すことができますが、MRIスキャンでは必ずしも問題を検出できるとは限らないため、検出が困難な場合があります。[ 23 ]

診断は、髄液中の悪性細胞を検出するために腰椎穿刺によって最も一般的に行われますが、約10％の患者では検査が陰性となることがあります。[ 5 ]診断には高い疑いの指標が必要になることが多く、神経画像検査と脳脊髄液分析によって確定されます。[ 24 ]

髄液検査はNMの最も有用な診断ツールです。NMが疑われる患者は、髄液閉塞部位を除外するために、1～2回の腰椎穿刺、頭部磁気共鳴画像法（MRI）、脊髄MRI、および放射性同位元素を用いた髄液流速測定を受ける必要があります。細胞診が陰性のままで、放射線学的検査でも確定診断が得られない場合は、主な病変の疑いのある部位に基づいて、脳室または側頸椎の髄液分析が検討されることがあります。徴候、症状、神経画像診断を考慮することで、髄液採取場所を特定することができます。原発性癌の初回診断から診断までの期間の中央値は76日から17ヶ月です。[ 25 ]

診断の難しさ

髄液（CSF）検査は、軟膜疾患（LMD）の診断におけるゴールドスタンダードであり続けています。CSFは、腰椎穿刺によって採取されるのが最も一般的で、細胞診を用いて悪性細胞を同定します。細胞診に加えて、LMD症例の約90%でCSF細胞数および生化学的パラメータの異常（特にタンパク質レベルの上昇）が認められ、診断を裏付ける証拠となります。しかしながら、初回CSF細胞診の感度の限界と臨床症状の多様性のため、確定診断は依然として困難です。磁気共鳴画像法（MRI）は、その非侵襲性から第一線の診断法として一般的に用いられますが、その診断性能は中程度であり、感度および特異度はそれぞれ約75%および77%と報告されています。[ 26 ]

テクニック

  • MRI：髄膜所見は、結節性髄膜腫瘍、3mmを超える髄膜肥厚、および主観的に強い造影増強を特徴とする。髄膜の滑らかな造影増強は、炎症性非腫瘍性髄膜炎の典型的所見と判断された。[ 27 ]
  • 髄液細胞診：腰椎穿刺により髄液を採取した後に実施します。
  • 細胞遺伝学的検査：細胞の染色体含有量を測定し、蛍光in situハイブリダイゼーションにより、悪性腫瘍の兆候として遺伝子の数的および構造的異常を検出します。これは、白血病やリンパ腫などの液性腫瘍に特に有用です。これを実現する技術としては、フローサイトメトリーやDNAシングルセルサイトメトリーなどがあります。ただし、細胞遺伝学的検査は診断の補助に過ぎず、あまり好まれません。
  • 髄膜生検：上記の基準の全てが決定的でない場合、または原発性悪性腫瘍が不明な場合に実施されることがあります。[ 28 ] 生検はMRIで増強がみられる領域で実施する場合にのみ効果的です。

脳脊髄液

脳脊髄液異常の基準は次のとおりです。

  • 開口圧力の上昇（> 200mm H 2 O）
  • 白血球数の増加（>4/mm3）
  • タンパク質値上昇（>50 mg/dL）
  • 血糖値の低下（<60 mg/dL）

腫瘍マーカー

これらのマーカーはNMの診断を助けることができるが、そのほとんどは日常的な診断に十分な感度や特異性を持っていない。[ 29 ]

最近、脳脊髄液中の遊離DNAは次世代シークエンシングを用いた腫瘍特異的体細胞変異の検出手段として評価されており、腫瘍検出の改善につながる可能性を示唆している。[ 30 ]

処理

髄膜疾患は腫瘍の根絶が困難なため、現在根治的治療法はありません。[ 3 ]髄膜腫瘍に対する現在の治療は緩和療法であり、生存期間の延長と神経症状の安定化が治療目標となっています。

放射線療法

放射線療法は、損傷の性質と治療の成功率の高さから、主に局所性腫瘍（NM）に用いられます。放射線療法は腫瘍を標的とし、癌細胞の集合組織を破壊します。

陽子線治療は、X線ではなく荷電陽子を介して放射線を照射するもので、最近、軟膜疾患の効果的な治療法として有望視されています。[ 31 ]

化学療法

化学療法は、腰椎穿刺（「脊髄穿刺」）または外科的に埋め込まれたオマヤリザーバーと呼ばれる装置によって脳脊髄液に直接注入されます。[ 10 ]静脈内化学療法はBBBを通過しないため、髄腔内療法が好まれます。[ 32 ]最も一般的に使用される化学物質は、リポソームシタラビン（DepoCyte）と髄腔内メトトレキサート（MTX）です。

脊髄穿刺による診断の欠点は、非常に正確で信頼性が高い一方で、偽陰性の結果が出る可能性があることです。[ 23 ]薬剤が中枢神経系に到達するのが難しいため、化学療法は脊髄内に投与されます。脊髄内化学療法は数ミリしか浸透できません。腫瘍がそれ以上厚い場合は、放射線を照射して腫瘍を縮小させます。[ 6 ]

この治療は、脳脊髄液の蓄積による脳への圧力を軽減し、圧力の原因となるがん細胞の数を減らすことを目的としています。最善の治療のためには、患者は髄膜がんを定期的に治療し、血液脳関門を通過する薬剤、症状の治療法、そして髄膜がん患者を対象とした臨床試験について最新の情報に精通している医師の診察を受けるべきです。[ 33 ]

治療のリスク

化学療法と放射線療法はどちらも身体に有害であり、特に脳には有害です。NM患者の治療には細心の注意が必要です。治療を困難にするもう一つの要因は、病気の進行を評価する適切な方法が存在しないことです。[ 34 ]

予後

予後は一般的に不良で、生存期間は数ヶ月とされることが多い。[ 6 ]治療を受けない患者の平均生存期間は4～6週間である。最も予後が良いのは乳がんによるNMで、NM診断後の全生存期間の中央値は6ヶ月以内である。[ 35 ]死亡は通常、進行性の神経機能障害による。治療は神経機能を安定させ、生存期間を延長させることを目的としています。神経機能障害は通常は治癒できませんが、進行性の機能障害を阻止することで生存期間を4～6ヶ月に延長できる場合があります。

これは癌患者の約3～5％に発生します。[ 8 ]この病気は通常末期であり、治療せずに放置した場合、中央生存期間は4～6週間ですが、治療すれば中央生存期間は2～3か月に延長します。[ 1 ]治療は、原発腫瘍が脳や脊髄に転移する前に行うとより効果的です。

白血病患者は、治療を受けた固形腫瘍患者と比較して、良好な転帰を得ています。75%の患者は数ヶ月かけて病状の安定または改善がみられるのに対し、25%の患者は治療に反応せず病状が進行しています。しかし、初期の改善にもかかわらず、ほとんどの患者は数ヶ月しか生存できません。乳がんと小細胞肺がんは、治療に最もよく反応する固形腫瘍です[ 36 ]。特に原発巣が血液がん、骨髄がん、リンパ節がんの場合、患者によって予後が異なります[ 37 ] 。

生存率を低下させる要因

予後の多くは、原発性癌による損傷によって決定されます。ホルモン受容体陰性、全身状態不良、3レジメンを超える化学療法の実施、および診断時のCyfra 21-1値の高値は、いずれもNM患者の生存期間を短縮することを示しています。Cyfra 21-1はサイトケラチン19の断片であり、髄液中の腫瘍量を反映している可能性があります。

疫学

アメリカ合衆国では、癌患者の1～8％が髄膜疾患と診断されており、年間約11万人が罹患しています。[ 38 ]髄膜疾患の正確な発生率を特定することは困難です。剖検時の肉眼的検査では髄膜疾患の兆候を見逃す可能性があり、播種が多発している場合や中枢神経系（CNS）の影響を受けていない領域を検査した場合は、顕微鏡的病理学的検査で正常となることがあるためです。

現在の研究

乳がん患者、非小細胞肺がん患者、高悪性度神経膠腫または髄膜疾患を伴うその他の固形腫瘍の患者に対する新たな治療法と臨床試験が現在検討されている。[ 6 ] [ 39 ]

髄膜転移を有する患者は一般的に臨床試験から除外されているため、予後不良なこの患者群における新規治療法の体系的な評価が制限されています。血液脳関門を通過する可能性のある新規薬剤を検討する試験には、より多くの髄膜転移患者が登録されるべきです。[ 40 ]

現在利用可能な治療法は毒性があり効果が限られているため、新たなアプローチが研究されている。[ 8 ]

歴史

腫瘍性髄膜炎（NM）は1870年代に初めて報告されました。[ 41 ]

  • 乳がん患者における髄膜癌腫症（造影剤増強T1強調MRI）
    乳がん患者における髄膜癌腫症（造影剤増強T1強調MRI）

参考文献

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