メタ可塑性

メタ可塑性（メタプラスティシティ）とは、シナプス可塑性の可塑性を指すために、WCエイブラハムとMFベアによって造られた用語である[ 1 ]。それまでシナプス可塑性は個々のシナプスの可塑性を指していた。しかし、この新しい形態は可塑性自体の可塑性を指すため、メタ可塑性という用語が用いられるようになった。その考え方は、シナプスの過去の活動履歴が現在の可塑性を決定するというものである。これは、長期増強（LTP）、長期抑制（LTD）など、記憶や学習において重要と考えられているいくつかの基礎メカニズムにおいて役割を果たしている可能性がある。これらのメカニズムは、シナプス抑制のレベル、カテコールアミンなどの調節性求心性神経の活動、研究対象のシナプスに影響を与えるホルモンのプールなど、進行中の外的影響によって設定される現在のシナプス「状態」に依存する。最近、シナプス活動の履歴が、シナプス状態、ひいては特定の実験プロトコルによって生じるLTPまたはLTDの程度に影響を与える追加変数であることが明らかになりました。つまり、ある意味では、シナプス可塑性は活動依存的なシナプス状態の可塑性によって支配されており、このようなシナプス可塑性はメタ可塑性と呼ばれています。メタ可塑性についてはほとんど知られていませんが、脳科学および認知科学における理論的重要性から、研究の難しさにもかかわらず、現在多くの研究が進行中です。この種の研究のほとんどは、培養された海馬細胞または海馬スライスを用いて行われています。

ヘブビアン可塑性

脳は「可塑性」を持ち、形を変えることができます。この可塑性こそが、生涯を通じて学習を可能にするのです。[ 2 ]シナプスは経験に基づいて変化します。新しいシナプスが形成され、古いシナプスが破壊され、既存のシナプスが強化されたり弱められたりします。可塑性に関する最初の理論は、 1949年にドナルド・ヘブにちなんで「ヘブの可塑性」と呼ばれています。ヘブ理論を簡潔かつ効果的に要約すると、「共に発火する細胞は共に配線する」となります。ここでの「共に」という言葉は、後ほど説明するキーワードです。ヘブは理論の初期の概念を説明しただけで、実際のメカニズムそのものを説明してはいません。ヘブの可塑性には、1973年にブリスとロモによって発見されたLTPとLTDという2つのメカニズムが関与しています。LTP、つまり長期増強は、シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンの両方の活動期間が延長されることでシナプスの感受性が増加する現象です。この長期の活動は通常、約100 Hzの集中した電気インパルスです。シナプス前細胞とシナプス後細胞の両方に十分な活動があった場合にのみシナプスが強化されるため、「同時検出」と呼ばれます。シナプス後細胞が十分に脱分極しない場合、同時検出は行われず、LTP/LTDは発生しません。LTD（長期抑制）も同様の作用をしますが、脱分極の同時検出の欠如に焦点を当てています。LTDは約5 Hzの電気インパルスによって誘発されます。[ 3 ]これらの変化はシナプス特異的です。ニューロンは、ここで定義される同じメカニズムによって制御される、多くの異なるシナプスを持つことができます。

可塑性活動の最も初期の提案されたメカニズムは、グルタミン酸受容体と、シナプス活動に基づいてその数と強度が変化する能力に基づいています。グルタミン酸は、 AMPA受容体（AMPAR）とNMDA受容体（NMDAR）という2つの主要な受容体タイプに結合します。これらは、受容体に結合する薬剤にちなんで、それぞれα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）とN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）と命名されていますが、両方ともグルタミン酸に結合します。グルタミン酸作動性シナプスがグルタミン酸を放出すると、シナプス後膜に存在するAMPA受容体とNMDA受容体に結合します。AMPA受容体は、高速シナプス伝達を担うイオンチャネル型受容体です。簡単に言うと、NMDA受容体は、十分なグルタミン酸が伝達されてその細胞がNMDA受容体のブロックを解除するのに十分な脱分極を引き起こした場合にのみ、細胞内で反応を引き起こします。膜における十分な脱分極は、NMDA受容体におけるマグネシウムカチオンによる遮断を解除し、細胞内へのカルシウム流入を可能にします。NMDA受容体は「同時発生検出器」です。シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンが活動を介して時間的にいつ連結されるかを決定します。これが起こると、NMDA受容体はAMPA受容体とNMDA受容体の再配置を指示する制御機構となります。AMPA受容体とNMDA受容体の再配置は、LTP（長期持続性促進）およびLTD（長期持続性低下）閾値を直接決定するため、現在のメタ可塑性研究の中心的な焦点となっています。しかし、Gタンパク質共役受容体（GPCR）がNMDA受容体の活性制御に関与していることを示す証拠もあり、これはNMDARを介したシナプス強度の変化がGPCRの活性によって調節されることを示唆しています。[ 4 ] NMDARを介した膜AMPA受容体の調節に関与する特定の酵素と細胞内経路を見つけることに焦点を当てた研究が数多く行われています。最近の生化学研究では、テネイシンR （TNR）タンパク質の欠乏が、LTP誘導閾値のメタプラスティック上昇につながることが示されています。TNRは、髄鞘形成過程においてオリゴデンドロサイトによって発現される細胞外マトリックスタンパク質です。[ 5 ]

シナプス状態

2004年の研究では、シナプスはスライディングスケールで強化または弱化しないことが明らかになりました。シナプスは離散的な状態間を遷移します。これらの状態は、活性、サイレント、最近サイレント、増強、および抑制です。シナプスが遷移できる状態は、その瞬間の状態に依存します。したがって、将来の状態は、以前の活動によって得られた状態によって決まります。例えば、サイレント（ただし最近サイレントではない）シナプスは、シナプス後膜へのAMPARの挿入によって活性シナプスに変換されます。活性シナプスは、それぞれLTPまたはLTDによって増強または抑制状態に移行します。長時間の低周波刺激（5 Hz、LTDを誘発するために使用される方法）は、活性シナプスを抑制状態にし、その後サイレント状態にすることができます。ただし、活性化したばかりのシナプスは、抑制またはサイレント状態にすることはできません。したがって、遷移に関しては、シナプスにおいてステートマシンのような動作が見られます。ただし、状態自体の強度は変化する可能性があります。ある活性状態のシナプスは、他の活性状態のシナプスよりも強くなることがあります。理論的には、これが強い記憶と弱い記憶の分かれ道です。強い記憶は活性シナプスが非常に密集している記憶であり、弱い記憶は依然として活性ではあるものの、AMPA受容体の密度が低い場合があります。同じ研究で、かつてAMPA受容体の組織化を制御する機構と考えられていたNMDA受容体自体が、シナプス活動によって制御できることが示されています[ 6 ] 。この制御機構自体の制御は、脳生物学に新たな複雑さを加えています。

シナプスタグ付け

最近の研究では[ 7 ]、シナプスタグ付けと呼ばれるメカニズムが発見されました。新しい受容体タンパク質が発現・合成される際には、シナプス膜への輸送も必要であり、そのためには何らかの化学的なメッセージ伝達が必要です。この研究では、cAMP/PKAシグナル伝達経路の活性化が、その「タグ付け」という性質のためにLTP誘導に必要であることが示されました。さらに、cAMP/PKA経路を薬理学的に活性化するだけで、いかなる活動とも完全に独立してシナプスをタグ付けできることが示されました。

NMDA受容体

NMDA受容体は、GluN1（旧称NR1）、可変のGluN2（旧称NR2）、および可変のGluN3（旧称NR3）サブユニットの3つのサブユニットで構成されています。特に、GluN2AとGluN2Bという2つのGluN2サブユニットが熱心な研究の対象となっています。GluN2Bサブユニットはグルタミン酸に対する感受性が高く、脱感作に時間がかかるだけでなく、細胞が開く際にカルシウムが細胞内へ多く入り込みます。GluN2A/GluN2B比が低いことは、一般的に、動物を光不足の環境で飼育することで生じる活性化閾値の低下と相関しています。これは、光不足の研究でGluN2A/B比が低下することが実験的に示されています。閾値は、状況によっては光にさらすことで上昇させることができます。この種の研究は、猫の視覚系の形成における臨界期を見つけるために使用されました。このシフト比はLTD/LTP閾値の測定値であり、メタ可塑性メカニズムとして仮定されている。[ 8 ]

グリオトランスミッター

グリア細胞は、ニューロンの構造的および栄養的なサポートを提供するだけでなく、グリオトランスミッターとして知られる化学物質を介して処理のサポートも提供します。グリオトランスミッターには、グルタミン酸、ATP、そして最近ではアミノ酸のD-セリンが含まれます。かつてはグリシンそのものであると考えられていましたが、D-セリンはNMDARのグリシン部位のリガンドとして機能します。D-セリンはアストロサイトによって合成され、NMDARと密接に共局在します。D-セリンがなければ、NMDA誘発性神経毒性、またはあらゆる種類のNMDA応答はほとんど起こりません。この証拠により、D-セリンがNMDA受容体に不可欠なリガンドであることは明らかです。この研究で重要な要素は、アストロサイトが身体の生理学的プロセスに基づいてニューロンの被覆率を変えるという事実です。オキシトシンおよびバソプレシンニューロンは、授乳中のアストロサイトの活動により、通常機能時よりも多くのNMDA受容体に露出されます。この研究は主に視床下部視索上核（SON）の細胞を用いて行われた。シナプス可塑性はNMDAR処理にほぼ完全に依存しているため、アストロサイトのNMDAR被覆率は本質的にメタ可塑性パラメータである。[ 9 ]

シナプス恒常性

恒常性可塑性は、シナプス結合を細胞全体にわたって管理し、管理可能なレベルに維持しようとします。ヘブ的方法は、ネットワークを発火の最大化状態または最小化状態に制御する傾向があり、その結果、ネットワークの潜在的な活動と成長が制限されます。恒常性メカニズムが確立されると、一種の「ゲインコントロール」が働き、これらのヘブ的方法を制御し、情報処理能力を維持できるようになります。[ 2 ]この種の調節は、長期の感覚遮断（本研究では特に視覚皮質ニューロンに影響を与える光遮断）や脳卒中による損傷など、神経活動の著しい欠乏に対抗するために重要です。シナプススケーリングは、シナプスの感受性を正常レベルに維持するためのメカニズムです。長期間の非活動はシナプスの感受性を高め、全体的な活動レベルを有用なレベルに維持します。慢性的な活動は受容体の脱感作を引き起こし、全体的な活動を生物学的に管理可能なレベルまで低下させます。このプロセスはAMPA受容体とNMDA受容体の両方のレベルに影響を与え、各シナプス接続の全体的な「重み」（ヘブ法によって精密化）は維持されながら、ニューロン全体の活動レベルは全体的に上昇します。シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロンの両方がこのプロセスに関与し、それぞれ小胞回転率とAMPA受容体の構成を変化させることが示されている。[ 10 ]

最近の研究では、αアイソフォームとβアイソフォームで存在するカルシウム依存性酵素CaMKIIが、不活動依存性調節において鍵となることが明らかになっています。α/β比が低いと、カルシウム流入による細胞興奮の閾値が上昇し、LTPが促進されます。[ 2 ]

記憶の形成

睡眠にはいくつかの段階がありますが、REM睡眠（急速眼球運動睡眠）とNREM睡眠（非急速眼球運動睡眠）の2種類に分けられます。NREM睡眠は、シータ波またはデルタ波と呼ばれる徐波神経活動を特徴とします。これらの徐波振動は、0.5～4.5Hzという非常に低い周波数で発生します。[ 11 ] 最近、睡眠とシナプス恒常性と呼ばれるものを統合する仮説が浮上しました。[ 11 ]

この仮説は4つの部分から成ります。

  1. 覚醒はシナプス増強と関連している。
  2. シナプス増強は睡眠中の徐波活動の調節に関連しています。
  3. 徐波活動はシナプス抑制と関連している。
  4. シナプスのダウンスケーリングは睡眠の有益な効果と結びついています。

覚醒はシナプス増強と関連しています。増強は常に起こっています。何時間も無駄な情報を読んだり、5分以上続く何か（例えばスーパーで目の前に立った見知らぬ人）に遭遇したりすることで、増強は起こります。私たちが見たり、読んだり、集中したりするものはすべて、脳のどこかで増強されているのです。

シナプス増強は睡眠中の徐波活動の調節と結びついています。脳の特定の領域が日中に大規模な増強を受けると、その領域は隣接する領域よりも徐波活動が活発になります。[ 12 ] [ 13 ]本質的には、日中に受ける増強の量が、夜の睡眠の質に影響を与えます。一日中病気でベッドに横たわっている場合、増強はほとんど起こりません。もちろん、壁やカーテン、シーツなどの色は関係しますが、それはそれほど興味深いことではありません。夜間に存在する徐波振動活動の量は、ほんのわずかでしかないでしょう。

徐波活動はシナプス抑制と関連している：シナプス抑制はシナプス増強の反対の側面である。LTPが強い脱分極刺激、あるいは高頻度刺激によって形成されるのに対し、長期抑制（LTD）は極めて弱い刺激、あるいは極めて低頻度刺激の持続によって形成される。この仮説は、徐波活動がLTD、すなわち細胞のダウンスケーリングを引き起こすのに十分であると提唱している。

シナプスのダウンスケーリングは睡眠の有益な効果と結びついています。これが全てを結びつけるものです。徐波活動のシナプスダウンスケーリングによるLTDは、ニューロンの発火パターンを適度に減少させます。睡眠によるLTDの延長により、日中に発生した不必要なLTPはすべて失われます。これは、日中に過剰なシナプス増強が起こった際に発生するシナプスノイズの量を減らすのに役立ちます。

これらは一体何を意味するのでしょうか？： LTPは覚醒中は常に発生しているという考えです。こうした情報の流れと記憶はいずれ過剰になり、だからこそ私たちは眠ります。睡眠の目的は、日中を通して不要なシナプス電位の一部をダウングレードし、排除することです。例えば、2月の第3火曜日に何を着ていたかは重要ではありませんが、ミドルネームを知っているかどうかは重要ではありません。ミドルネームを記憶するために広範なLTPが作用しているため、そのシナプス経路はそれほど簡単には忘れられません。一方、ある特定の日に何を着ていたかは、LTPの増強がほとんどないため、1、2日で忘れられてしまいます。特定のトピックに関するLTPの増強は、その記憶を促進し、「大脳皮質の目」から見て「より重要」なものとなり、忘れられないようにするのです。

他に何が関係するか

概日リズムが定着すると、疲労感が生じます。太陽が地平線に沈み始める頃になると、私たちの体は自然に活動を停止し始めます。この活動停止の主な要因はメラトニンです。ですから、メラトニンが学習や記憶の形成にも何らかの影響を与えているのではないかと考えるのは自然なことです。眠る動物はすべて、体内にメラトニンをある程度蓄積しています。魚類における眠気の影響を研究したところ、メラトニンの量が多すぎると、学習や記憶の形成が「劇的に低下」することがわかりました。[ 14 ]

この研究は、メラトニンの自然放出を抑制するため、夜間に明るい光の下で行われ、学習行動が観察されました。著者らはまた、メラトニンの効果を阻害する薬剤を魚に投与し、記憶の形成と想起における行動パターンを観察しました。その結果、人工的にメラトニンを投与した日中は、魚の新しい学習能力は最も低いことが判明しました。[ 14 ]

長時間起きていると、起きている間に既に多くの追加的な増強が起こっており、LTPをさらに高めようとしても何の役にも立ちません。過剰な情報で溢れかえり、ニューロンはそれらの追加活動に対処しきれません。しかし、夜が近づくと概日リズムが作用し始め、体は自然にメラトニンを放出し始めます。このメラトニンの増加は、学習能力や新しい記憶の促進能力を低下させます。しかしながら、メラトニンが記憶形成を抑制する能力は非常に重要です。メラトニンは睡眠中の緩やかな振動の間にLTDと連携して働き、日中の不要な情報や必要のない情報を増強させないようにします。

このシナプス恒常性仮説において重要なのは睡眠だけなのでしょうか？ 2002年2月、受容体がシナプス恒常性に関与しているという発見に関する2つの別々の論文が発表されました。[ 15 ] [ 16 ]骨形成タンパク質（BMP）は、もともと骨形成の分化を引き起こすことが発見されましたが、[ 17 ]最近、シナプス制御に必要であることが発見されました。研究対象となった種では、BMP II型受容体（一般的にはwishful thinking、略してwit）に変異があると、シナプス間隙の大きさとシナプス出力が著しく減少することが観察されました。[ 15 ]

これらの細胞に蓄積・放出される神経伝達物質の量も著しく不足していることが判明したため[ 15 ]、さらなる研究が行われた。wit受容体が活性化されると、LIMK1と呼ばれる特定のタンパク質も活性化する[ 18 ] 。

イートンとデイビスは、細胞のシナプスフットプリントについても研究しました。シナプスフットプリントとは、かつてシナプスが存在したが、もはや軸索終末部を含まないため、樹状突起のシナプス後細胞に位置することを示すものです。変異したWIT受容体では、シナプスフットプリントの量が約50%増加しており、BMP受容体とその細胞内対応タンパク質であるLIMK1タンパク質が細胞の成長に大きく関与していることが示唆されています。[ 18 ]

なぜこれらが重要なのか、そしてそれは何を意味するのか？既に形成された記憶を維持するためには、相当量のLTPが必要となる。睡眠中、徐波振動は脳全体でシナプス抑制を引き起こし、前日のLTPからより強い神経経路のみが維持される。しかし、神経シナプスを維持するためには、もう一つの条件がある。シナプスを維持するには、希望的思考受容体も活性化されている必要がある。新たに形成されたシナプスがその日の何らかの増強の結果である場合、おそらくそのシナプスは細胞からウィット経路を形成する時間がなかっただろう。希望的思考受容体の活性化がなければ、シナプスは破壊されやすくなり、除去される可能性が高い。同様に、BMP活性化が広く行われる可能性が高いため、非常に増強された経路が維持される可能性がはるかに高くなる。

エンドカンナビノイド

2004年の研究では、シナプス後ニューロンから放出されるエンドカンナビノイドがシナプス前ニューロンの活性化を抑制できることが示されています。この効果を担うシナプス前ニューロン上の受容体は、タイプ1カンナビノイド受容体（CB1R）です。特異的なリガンドは2-アラキドニルグリセロール（2-AG）と考えられています。これは主にGABA作動性シナプスで見られ、抑制性長期抑制（I-LTD）と呼ばれています。この効果は非常に局所的かつ正確であることが分かっており、カンナビノイドは意図した標的から遠く拡散することはありません。この抑制性神経伝達の阻害は、将来のLTP誘導のために近位興奮性シナプスを準備するため、本質的にメタプラスティックです。[ 19 ]

神経適応メカニズム

ニューロンの生得的な興奮性に関わる新たなメカニズムが提案されている。これは、活動電位発生中にK+チャネルが再開口することによる過分極の大きさ（mV単位）によって定量化される。あらゆる種類の学習課題、特に古典的条件付け課題やオペラント条件付け課題の後には、K+過分極の振幅、すなわち「後過分極（AHP）」が大幅に減少する。時間の経過とともに、このAHPは正常レベルに戻る。この正常化は記憶の喪失ではなく、学習能力の喪失と相関する。[ 20 ]

参考文献

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