細小血管症

微小血管症（微小血管疾患、小血管疾患（SVD）、微小血管機能不全とも呼ばれる）は、微小循環内の小さな血管である微​​小血管の疾患である。[1]これは、主に大動脈および中型動脈（大動脈、頸動脈、冠動脈など）が影響を受けるアテローム性動脈硬化症などの大血管症とは対照的である。[2]

病状
細小血管症
糖尿病に起因する結膜細小血管症（赤色の破線四角）の症例。細小動脈瘤（オレンジ色の矢印）、血管拡張（青色の矢印）、血管の曲がり（黄色の矢印）がみられます。
微小血管疾患の例。

小血管疾患（SVD）は、主に脳、腎臓、網膜など、心拍出量の大部分を受け取る臓器に影響を及ぼします。そのため、SVDは腎不全、失明、ラクナ梗塞、認知症などの衰弱性疾患の主要な病因となります。[3]

種類

細小血管症は、以下を含むさまざまな疾患に関係しています。

病態生理学

小血管疾患の主な標的は、血管の恒常性維持に重要な役割を果たす内皮である。 [3]様々な臓器におけるSVDの病態は、内皮機能障害、毛細血管の希薄化、微小血栓、微小血管リモデリングによって特徴付けられる。[15]

糖尿病性細小血管症は細小血管症の最も一般的な原因であり、腎臓、網膜、血管内皮でより多くみられます。これは、これらの部位におけるグルコース輸送がインスリンによって制御されず、血糖値が高いときにこれらの組織がグルコースの細胞内への侵入を阻止できないためです。[16]ポリオール経路やレニン・アンジオテンシン系（RAS）など、糖尿病性血管障害に関与するすべての生化学的メカニズムの中で、終末糖化産物（AGE）経路が細小血管合併症の発症と進行において最も重要であると考えられています。[17]

慢性的な高血糖は、コラーゲン、ラミニン、末梢神経タンパク質など、様々なタンパク質への糖分子の付着を引き起こします。このプロセスはグリコシル化と呼ばれ、終末糖化産物（AGE）を生成します。AGEの形成によりこれらのタンパク質は架橋され、分解されにくくなります。その結果、AGEが蓄積し、基底膜が肥厚し、血管が狭くなり、組織への血流が減少し、虚血性障害を引き起こします。[18] [19]

さらに、AGEやその他の経路によって引き起こされる酸化ストレスは、網膜の周皮細胞と腎臓の足細胞のアポトーシスを引き起こし、毛細血管壁の脆弱性と血管漏出の増加につながります。その結果、局所的な腫脹（例：黄斑浮腫）と組織機能障害が生じます。[20]

多臓器疾患としての微小血管疾患

一部の研究者は、SVDは多臓器疾患である可能性を示唆しています。つまり、心臓や脳を含む複数の臓器に影響を及ぼす可能性があるということです。これは、脳血管SVDの病理学的所見を有する患者では心臓病変の有病率が高く、その逆もまた同様であるという複数の研究によって裏付けられています。[15] [21]

冠動脈微小血管疾患（CMD）は、以下の原因によって引き起こされることがあります。[5]

  • 肥大型心筋症では、血管のリモデリング、動脈壁の肥厚や肥大などの構造変化がみられます。
  • 喫煙と同様に、酸化ダメージによって引き起こされる内皮機能障害などの機能変化。
  • 大動脈弁狭窄症(AS)の結果として生じる左室肥大や左室圧上昇などの血管外変化。

一方、脳SVDには、動脈硬化関連CSVD（脂肪硝子化が細動脈の内腔狭窄を引き起こす）やアミロイド関連CSVD（小・中口径脳血管にβアミロイド沈着物が蓄積することを特徴とする）など、さまざまな血管病変が含まれます。[6]

心臓と脳の血管解剖は類似しており、導管動脈はこれらの臓器の表面に分布し、深部穿通動脈によって組織灌流が達成されます。冠動脈疾患と脳微小血管疾患はどちらも、高血圧などの共通の危険因子を有しています。微小血管狭心症の患者の中には、後に血管性認知障害を発症する患者と発症しない患者がいるのはなぜかは、未だ解明されていません。潜在的なメカニズムとしては、早期の血管老化と、心血管リスクの加速につながる血管危険因子の集積が挙げられます。[21]

診断

微小血管症の診断は、微小循環の直接観察、画像診断法（MRIなど）、従来の検査（糖尿病網膜症の眼底検査など）、またはその他の診断基準（血栓性微小血管症における破砕赤血球の血液塗抹標本など）に基づいて行うことができます。[6] [8] [16]

微小循環の形態学的および機能的側面の評価には、爪郭ビデオ毛細血管鏡検査（NVC）を使用することができる。この検査では、爪郭でビデオ毛細血管鏡検査を行う。毛細血管は、皮膚表面と平行な縦軸で配列されているため、毛細血管の全長にわたって検査することができる。[8]

NVCは、末梢細小血管症の検査だけでなく、全身性細小血管機能障害の「窓」としても広く利用されています。主な応用分野は全身性強皮症や皮膚筋炎などの結合組織疾患ですが、糖尿病、本態性高血圧、COVID-19感染症など、細小血管障害を伴う非リウマチ性疾患にも用いられています。[8]

爪郭毛細血管鏡検査
軽症COVID-19患者の毛細血管鏡検査所見
  1. 拡大したループ（黒矢印）
  2. 微小出血（赤矢印）
  3. 微小血栓症（緑の矢印）

光干渉断層撮影血管造影（OCTA）は、網膜毛細血管網を高解像度で可視化できる別の画像診断法であり、糖尿病網膜症などの病態における微小循環の評価に使用できます。[22] 多くの研究で、OCTAまたはフルオレセイン血管造影などの他の方法を使用した網膜微小血管の変化の評価は、冠動脈微小血管疾患、脳小血管疾患、または全身性硬化症の患者などの全身微小血管機能を反映する可能性があることが実証されています（他の循環の微小血管状態を評価するためのバイオマーカーとしての網膜微小血管症の可能性）。[23] [24]

網膜微小循環とは異なり、冠動脈微小血管を直接画像化することはできません。その代わりに、冠動脈微小血管を流れる血流量を測定するために、様々な検査が用いられます。これらの検査は、冠動脈微小血管の機能を評価し、冠動脈微小血管疾患を診断するために用いられます。[5]これらには、心臓MRIなどの非侵襲的検査や、冠動脈内ドップラーワイヤーなどの侵襲的検査が含まれます。[25]

同様に、CSVDは通常、脳磁気共鳴画像（MRI）とコンピュータ断層撮影（CT）の両方で認識されますが、MRIの方が感度と特異度が高いです。CSVDの神経画像診断では、主に最近の皮質下梗塞や脳微小出血（CMB）などのCSVDの放射線学的表現型を可視化します。[6]

処理

細小血管症の治療オプションは以下のとおりです。

小血管損傷に至るメカニズムの理解を深めることで、新たな治療法が開発される可能性がありますが、その安全性と有効性についてはさらなる研究が必要です。例えば、糖尿病性細小血管症に対するドベシル酸カルシウムやアルドース還元酵素阻害薬、肺高血圧症に対するエンドセリン受容体拮抗薬などが挙げられます。[16] [21] [27] [28]

参考文献

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