ミドスタウリン

ミドスタウリン
臨床データ
販売名	ライダプト
その他の名称	PKC412、4'- N-ベンゾイルスタウロスポリン
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
; 投与経路	経口投与
ATCコード	L01EX10 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU： S4（処方箋のみ）; CA : ℞のみ; 米国: ℞のみ; EU：処方箋のみ;
識別子
	IUPAC名 (9 S ,10 R ,11 R ,13 R )-2,3,10,11,12,13-ヘキサヒドロ-10-メトキシ-9-メチル-11-(メチルアミノ)-9,13-エポキシ-1 H ,9 H -ジインドロ[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]ピロロ[3,4-j][1,7]ベンゾジアミンゾニン-1-オン;
CAS番号	120685-11-2;
PubChem CID	9829523;
IUPHAR/BPS	5702;
ドラッグバンク	DB06595;
ケムスパイダー	8005258;
ユニイ	ID912S5VON;
ケッグ	D05029;
ChEMBL	ChEMBL608533;
コンプトックスダッシュボード（EPA）	DTXSID40923522;
化学および物理的データ
化学式	C 35 H 30 N 4 O 4
モル質量	570.649 g·mol
3Dモデル ( JSmol )	インタラクティブ画像;
	スマイル C[C@@]12[C@@H]([C@@H](C[C@@H](O1)N3C4=CC=CC=C4C5=C6C(=C7C8=CC=CC=C8N2C7=C53)CNC6=O)N(C)C(=O)C9=CC=CC=C9)OC;
	InChI InChI=1S/C35H30N4O4/c1-35-32(42-3)25(37(2)34(41)19-11-5-4-6-12-19)17-26(43-35)38-23-15-9-7-13-20(23)28-29-22(18-36-33(29)40)27-21-14-8-10-16-24(21)39(35)31(27)30(28)38/h4-16,25-26,32H,17-18H2,1-3H3,(H,36,40)/t25-,26-,32-,35+/m1/s1; キー:BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N;

化合物

医薬品化合物

ノバルティス社がRydaptの製品名で販売しているミドスタウリンは、多標的タンパク質キナーゼ阻害剤であり、急性骨髄性白血病（AML）、骨髄異形成症候群（MDS）、および進行性全身性肥満細胞症の治療薬として研究されています。ミドスタウリンは、ストレプトマイセス・スタウロスポレウス（ Streptomyces staurosporeus ）由来のアルカロイドであるスタウロスポリンの半合成誘導体です。

米国食品医薬品局（FDA）はこれをファーストインクラスの医薬品とみなしている。^[4]

AMLとMDS

ミドスタウリンは、前臨床試験において、腫瘍形成性CD135（FMS様チロシンキナーゼ3受容体、FLT3）に対して活性があることが判明しました。^{[5]臨床試験は主に再発性／}難治性のAMLとMDSに焦点を当てており、単剤および併用療法の研究が含まれています。第II相臨床試験の成功後、ミドスタウリンは、ランダム化第III相臨床試験において、従来の導入療法および地固め療法と併用した場合、FLT3変異を有するAML患者の生存期間を延長することがわかりました。 ^[6] 2017年4月28日、ミドスタウリンは、腫瘍形成性FLT3陽性の新規AML成人患者の化学療法との併用治療薬としてFDAによって承認されました。^[7]この薬は、AML患者のFLT3変異を検出するために使用されるコンパニオン診断薬であるLeukoStrat CDx FLT3変異アッセイとの併用が承認されています

全身性肥満細胞症

成人発症型全身性肥満細胞症患者の95%以上、および小児皮膚肥満細胞症患者の約40%は、D816V c-Kit活性化変異陽性であり、この変異によりc-Kitは現在利用可能なチロシンキナーゼ阻害剤に対して耐性となります。ミドスタウリンは、進行期全身性肥満細胞症およびD816V c-Kit変異を有する患者に対する治験薬であり、一部の患者は臨床反応を示しています。肥満細胞症関連臓器障害患者を対象とした非盲検試験（主要有効性集団の組み入れ基準を満たした適格患者89名）において、ミドスタウリンは、致死性の高い変異型肥満細胞白血病を含む進行期全身性肥満細胞症患者に有効性を示しました。^[8]

副作用

一般的な副作用には、免疫系関連の問題（発熱、発熱性好中球減少症）、血液凝固障害（あざ、鼻血）、下痢、吐き気、頭痛などの非特異的な症状などがあります。上気道感染症は危険な場合があります。^[9]

参考文献

^ 「ミドスタウリン（Dr Reddys Laboratories Australia Pty Ltd）| Therapeutic Goods Administration (TGA)」。2025年4月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2025年10月5日閲覧
^ 「がん治療法」カナダ保健省、2018年5月8日。 2024年4月13日閲覧。
^ 「Rydapt EPAR」.欧州医薬品庁. 2017年9月18日. 2024年6月29日閲覧。
^ 「2017年の新薬治療承認」米国食品医薬品局（FDA） （報告書）。2018年1月。 2019年9月14日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2020年9月16日閲覧。
^ Weisberg E, Boulton C, Kelly LM, Manley P, Fabbro D, Meyer T, et al. (2002年6月). 「小分子チロシンキナーゼ阻害剤PKC412による白血病細胞における変異FLT3受容体の阻害」. Cancer Cell . 1 (5): 433–43 . doi : 10.1016/S1535-6108(02)00069-7 . PMID 12124173.{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書き設定 (リンク)
^ Stone RM, Mandrekar S, Sanford BL, Geyer S, Bloomfield CD, Dohner K, 他 (2015年12月). マルチキナーゼ阻害剤ミドスタウリン（M）は、ダウノルビシン（D）/シタラビン（C）導入療法（ind）、高用量C地固め療法（consol）、および維持療法（maint）との併用において、プラセボ（P）と比較して生存期間を延長する：国際前向きランダム化（rand）P対照二重盲検試験（CALGB 10603/RATIFY [Alliance]）（CALGB 10603/RATIFY [Alliance]）。米国血液学会（ASH）第57回年次総会。オーランド。{{cite conference}}: CS1 メンテナンス: 上書き設定 (リンク)
^ コミッショナー事務局。「プレス発表 - FDA、急性骨髄性白血病の新しい併用療法を承認」www.fda.gov。2017年4月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年5月4日閲覧。
^ Gotlib J、Kluin-Nelemans HC、George TI、Akin C、Sotlar K、Hermine O、他。（2016年6月）。「進行性全身性肥満細胞症におけるミドスタウリンの有効性と安全性」。ニューイングランド医学ジャーナル。374 (26): 2530–41 .土井: 10.1056/nejmoa1513098。PMID 27355533。{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書き設定 (リンク)
^ Drugs.com : rydapt の概要。

[1] 「ミドスタウリン（Dr Reddys Laboratories Australia Pty Ltd）| Therapeutic Goods Administration (TGA)」。2025年4月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2025年10月5日閲覧

[2] 「がん治療法」カナダ保健省、2018年5月8日。 2024年4月13日閲覧。

[Rydapt_EPAR-3] 「Rydapt EPAR」.欧州医薬品庁. 2017年9月18日. 2024年6月29日閲覧。

[4] 「2017年の新薬治療承認」米国食品医薬品局（FDA） （報告書）。2018年1月。 2019年9月14日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2020年9月16日閲覧。

[5] Weisberg E, Boulton C, Kelly LM, Manley P, Fabbro D, Meyer T, et al. (2002年6月). 「小分子チロシンキナーゼ阻害剤PKC412による白血病細胞における変異FLT3受容体の阻害」. Cancer Cell . 1 (5): 433–43 . doi : 10.1016/S1535-6108(02)00069-7 . PMID 12124173.{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書き設定 (リンク)

[6] Stone RM, Mandrekar S, Sanford BL, Geyer S, Bloomfield CD, Dohner K, 他 (2015年12月). マルチキナーゼ阻害剤ミドスタウリン（M）は、ダウノルビシン（D）/シタラビン（C）導入療法（ind）、高用量C地固め療法（consol）、および維持療法（maint）との併用において、プラセボ（P）と比較して生存期間を延長する：国際前向きランダム化（rand）P対照二重盲検試験（CALGB 10603/RATIFY [Alliance]）（CALGB 10603/RATIFY [Alliance]）。米国血液学会（ASH）第57回年次総会。オーランド。{{cite conference}}: CS1 メンテナンス: 上書き設定 (リンク)

[7] コミッショナー事務局。「プレス発表 - FDA、急性骨髄性白血病の新しい併用療法を承認」www.fda.gov。2017年4月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年5月4日閲覧。

[8] Gotlib J、Kluin-Nelemans HC、George TI、Akin C、Sotlar K、Hermine O、他。（2016年6月）。「進行性全身性肥満細胞症におけるミドスタウリンの有効性と安全性」。ニューイングランド医学ジャーナル。374 (26): 2530–41 .土井: 10.1056/nejmoa1513098。PMID 27355533。{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: 上書き設定 (リンク)

[9] Drugs.com : rydapt の概要。