ミスセンスmRNA

ミスセンスmRNAは、1つ以上の変異コドンを持つメッセンジャーRNAであり、野生型または天然に存在するポリペプチドとは異なるアミノ酸配列を持つポリペプチドを生成します。 [ 1 ] ミスセンスmRNA分子は、鋳型DNA鎖またはmRNA鎖自体がミスセンス変異を起こし、タンパク質コード配列が変異し、変化したアミノ酸配列がコードされるときに生成されます

生合成

ミスセンスmRNAはミスセンス変異から生じます。ミスセンス変異では、遺伝子のコード領域にあるDNAヌクレオチド塩基対が変化し、あるアミノ酸が別のアミノ酸に置換されます。[ 2 ]点変異は、mRNA転写産物中のRNAコドンを変化させ、翻訳によってアミノ酸が変化するため、非同義です。アミノ酸の変化は、アミノ酸の変化が保存的か非保存的かによって、タンパク質構造に大きな変化をもたらさない場合があります。これは、一部のアミノ酸が示す物理化学的特性が類似しているためです。[ 3 ]

ミスセンスmRNAは、自然発生的突然変異と誘導突然変異という2種類の点突然変異の結果として検出される可能性があります。[ 4 ]自然発生的突然変異は、DNA複製過程において、伸長期にDNAポリメラーゼによって非相補的ヌクレオチドが沈着することで発生します。その後の複製ラウンドで点突然変異が発生します。結果として生じるmRNAコドンがアミノ酸を変化させる場合、ミスセンスmRNAが検出されます。APC遺伝子におけるDNAポリメラーゼβ複製エラーに関する超幾何分布研究では、ミスセンス突然変異につながる可能性のある置換が282個あることが明らかになりました。APC mRNAを突然変異スペクトルで解析したところ、置換頻度の高い部位が3箇所見つかりました。[ 5 ]

変異原によって引き起こされる誘導変異は、ミスセンス変異を引き起こす可能性がある。[ 4 ] 2-アミノプリンや5-ブロモウラシルなどのヌクレオシド類似体は、それぞれAやTの代わりに挿入される可能性がある。X線やγ線などの電離放射線は、シトシンをウラシルに脱アミノ化する可能性がある。 [ 6 ]

ミスセンス mRNA は、ゲノムを調べるために使用される順方向および逆方向の遺伝学的スクリーニングで合成的に適用される場合がある。部位特異的変異誘発は、ミスセンス mRNA を発現するノックインモデルおよびノックアウトモデルを作成するためによく使用される手法である。たとえば、ノックイン研究では、ミスセンス変異を導入するためにモデル生物でヒト相同遺伝子が特定されるか、[ 7 ]または置換変異を持つヒト遺伝子がモデル生物のゲノムに組み込まれます。[ 8 ]その後の機能喪失または機能獲得表現型を測定することで、遺伝性疾患をモデル化し、新薬を発見することができます。[ 9 ]相同組み換えは一塩基置換を生成するために広く使用されていますが、一本鎖オリゴデオキシヌクレオチド (ssODN) ドナー配列と組み合わせてCRISPR/Cas9システムの gRNA と hCas9 mRNA を共注入する新しい技術は、ゲノムに点変異を生成するのに効率的であることが示されている。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

進化論的意味合い

非同義RNA編集

置換はDNAレベルとRNAレベルの両方で起こり得ます。RNA編集依存性のアミノ酸置換は、加水分解性デアミナーゼ反応を介してミスセンスmRNAを生成する可能性があります。最も一般的な2つのデアミナーゼ反応は、アポリポタンパク質B mRNA編集酵素（APOBEC）とRNA酵素に作用するアデノシンデアミナーゼ（ADAR ）を介して起こり、それぞれシチジンからウリジン（CからU）への変換、およびアデノシンからイノシン（AからI）への脱アミノ化を担っています。 [ 12 ] RNA編集におけるウリジンからシチジンへの、およびイノシンからアデノシンへのこのような選択的置換は、ミスセンスmRNA転写産物の異なるアイソフォームを生成し、選択圧に応じてトランスクリプトームの多様性とタンパク質機能の強化をもたらします。[ 13 ]

参照

参考文献

  1. ^ジェイムソン JL.分子医学の原理. シュプリンガー. 731ページ
  2. ^ Belgrader P, Maquat LE (1994年9月). 「ナンセンス変異はマウス主要尿タンパク質の核内mRNA量を減少させるが、ミスセンス変異は減少させない。一方、どちらの変異もエクソンスキッピングを促進する。」分子細胞生物学14 ( 9): 6326–36 . doi : 10.1128/mcb.14.9.6326 . PMC 359159. PMID 8065364 .  
  3. ^ 「ミスセンス変異」 . Genome.gov . 2019年11月8日閲覧。
  4. ^ a b Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (2000). 「突然変異：種類と原因」 .分子細胞生物学. 第4版. 2020年5月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  5. ^ Muniappan BP, Thilly WG (2002年6月). 「大腸腺腫性ポリポーシス遺伝子におけるDNAポリメラーゼβ複製エラースペクトルには、ヒト大腸腫瘍の変異ホットスポットが含まれている」 . Cancer Research . 62 (11): 3271–5 . PMID 12036944 . 
  6. ^ 「突然変異 | 微生物学」courses.lumenlearning.com . 2019年10月9日閲覧。
  7. ^ Tessadori F, Roessler HI, Savelberg SM, Chocron S, Kamel SM, Duran KJ, 他 (2018年10月). 「ヒト遺伝性心血管疾患モデルにおけるゼブラフィッシュを用いた効果的なCRISPR/Cas9ベースのヌクレオチド編集」 . Disease Models & Mechanisms . 11 (10) dmm035469. doi : 10.1242/dmm.035469 . PMC 6215435. PMID 30355756 .  
  8. ^ロバートソン NG、ジョーンズ SM、シヴァクマラン TA、ギアーシュ AB、ジュラド SA、コール LM、他。 （2008年11月）。「標的を絞ったCochミスセンス変異：DFNA9遅発性難聴および前庭機能障害のノックインマウスモデル」。ヒト分子遺伝学。17 (21): 3426–34 .土井: 10.1093/hmg/ddn236。PMC 2566528。PMID 18697796。  
  9. ^ a b Okamoto S, Amaishi Y, Maki I, Enoki T, Mineno J (2019年3月). 「Cas9-RNPsを用いた最適化されたssODNを用いた一塩基置換のための高効率ゲノム編集」 . Scientific Reports . 9 (1) 4811. Bibcode : 2019NatSR...9.4811O . doi : 10.1038/ s41598-019-41121-4 . PMC 6423289. PMID 30886178 .  
  10. ^乾 正之、宮戸 正之、五十嵐 正之、玉野 正之、久保 明、山下 誠、他 (2014年6月). 「CRISPR/Cas9システムによる、定義された点変異を持つマウスモデルの迅速な生成」 . Scientific Reports . 4 5396. Bibcode : 2014NatSR...4.5396I . doi : 10.1038/srep05396 . PMC 4066261. PMID 24953798 .  
  11. ^ Prykhozhij SV, Fuller C, Steele SL, Veinotte CJ, Razaghi B, Robitaille JM, 他 (2018年9月). 「CRISPR/Cas9を用いたゼブラフィッシュにおける点変異の最適化ノックイン」 . Nucleic Acids Research . 46 (17): e102. doi : 10.1093/nar/ gky512 . PMC 6158492. PMID 29905858 .  
  12. ^ Meier JC, Kankowski S, Krestel H, Hetsch F (2016). 「RNA編集：全身的関連性と疾患メカニズムへの手がかり？」分子神経科学の最前線. 9 : 124. doi : 10.3389/fnmol.2016.00124 . PMC 5120146. PMID 27932948 .  
  13. ^ Yablonovitch AL, Deng P, Jacobson D, Li JB (2017年11月). 「A-to-I RNA編集の進化と適応」 . PLOS Genetics . 13 (11) e1007064. doi : 10.1371/journal.pgen.1007064 . PMC 5705066. PMID 29182635 .  
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