モルヌピラビル
抗ウイルス薬

医薬品化合物
モルヌピラビル
臨床データ
発音/ ˌ m ɔː l n u ˈ p ɪər ə v ɪər / MAWL -noo- PEER -ə-veer
商号ラジェヴリオ
その他の名前MK-4482、EIDD-2801
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa622027
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU： D [1] [2]
  • 推奨されない[1]

投与経路		経口摂取
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [1] [3] [4]
  • BR： クラスC1（その他の規制物質） [5]
  • 英国： POM（処方箋のみ） [6] [7]
  • 米国： 緊急使用許可による℞のみ[8] [9] [10] [11]
識別子
  • N-ヒドロキシ-5'-O-イソブチリル-3,4-ジヒドロシチジン
    [(2 R ,3 S ,4 R ,5 R )-3,4-ジヒドロキシ-5-[4-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソピリミジン-1-イル]オキソラン-2-イル]メチル 2-メチルプロパノエート( PIN )
CAS番号
  • 2349386-89-4
PubChem CID
  • 145996610
ドラッグバンク
  • DB15661
ケムスパイダー
  • 84400552
ユニイ
  • YA84KI1VEW
ケッグ
  • D11943
チェビ
  • チェビ:180653
チェムブル
  • ChEMBL4650320
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID501028058
ECHA 情報カード100.310.497
化学および物理データ
式C 13 H 19 N 3 O 7
モル質量329.309  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CC(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@@H](n2ccc(NO)nc2=O)[C@H](O)[C@@H]1O
  • InChI=1S/C13H19N3O7/c1-6(2)12(19)22-5-7-9(17)10(18)11(23-7)16-4-3-8(15-21)14 -13(16)20/h3-4,6-7,9-11,17-18,21H,5H2,1-2H3,(H,14,15,20)/t7-,9-,10-,11-/m1/s1 チェックはい
  • キー:HTNPEHXGEKVIHG-QCNRFFRDSA-N チェックはい

モルヌピラビルは、ラジェヴリオというブランド名で販売されており、特定のRNAウイルスの複製を阻害する抗ウイルス薬です。[6] SARS-CoV-2に感染したCOVID-19の治療に使用されます。[6]経口摂取します。[6]

モルヌピラビルは合成ヌクレオシド誘導体N4-ヒドロキシシチジンのプロドラッグであり、ウイルスRNA複製中にコピーエラーを導入することで抗ウイルス作用を発揮します。[ 12] [13]

モルヌピラビルはもともとエモリー大学の創薬イノベーション企業であるDrug Innovation Ventures at Emory（DRIVE）によってインフルエンザ治療薬として開発されましたが、変異原性への懸念から開発中止になったと報じられています。[ 14 ] [ 15 ]その後、マイアミに拠点を置くRidgeback Biotherapeutics社に買収され、同社は後にメルク社と提携してモルヌピラビルの開発をさらに進めました。[16]

プラセボ対照二重盲検ランダム化臨床試験での肯定的な結果に基づき、[17] [18]モルヌピラビルは2021年11月に英国で医療用として承認されました。 [6] [19] [20] [21] 2021年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、他の治療法が実行不可能な特定の集団で使用するために、モルヌピラビルの緊急使用許可（EUA）を付与しました。 [9]緊急使用許可は、有効性に関する疑問と、モルヌピラビルの変異原性作用によって免疫を回避し、 COVID-19パンデミックを長引かせる新しい変異体が生じる可能性があるという懸念から、わずかな差で承認されました（13–10）。[22] [23] [24] 2023年9月、2022年以降の世界中のSARS-CoV-2分離株の研究で、モルヌピラビルのウイルス変異原性がSARS-CoV-2のゲノム変異に寄与していることが確認されました。モルヌピラビルに特有のゲノム変化は、特にモルヌピラビルが使用されていた場所でより一般的でした。[25]

医療用途

英国では、モルヌピラビルは、SARS-COV-2診断検査が陽性で、重症化のリスク因子を少なくとも1つ有する成人の軽度から中等度のCOVID-19の治療に適応があります。 [6]

米国ではモルヌピラビルは未承認であるが、入院や死亡を含む重症COVID-19への進行リスクが高く、FDAによって承認または認可されたCOVID-19の代替治療法が利用できない、または臨床的に適切でない軽症から中等症のCOVID-19成人の治療のための緊急使用許可（EUA）に基づいて承認されている。[8] [9] [11]

禁忌

妊娠中の使用は推奨されません。[3]妊娠中の使用に関する、母体または胎児への有害事象のリスクを評価するためのヒトにおけるデータはありません。[3]動物実験データに基づくと、この薬は胎児に害を及ぼす可能性があります。[3]

副作用

第III相MOVe-OUT試験で観察された副作用には、下痢（2％）、吐き気（1％）、めまい（1％）などがあり、いずれも軽度または中等度であった。[11]

米国FDAの処方箋ラベルには警告枠が記載されている。[8]

ラットでは、反復投与後に骨および軟骨の毒性が観察された。[11]

過剰摂取

過剰摂取の影響は不明であり、治療は臨床状態のモニタリングなどの一般的な支持療法で構成される。[11]

薬物相互作用

入手可能な限られたデータに基づくと、薬物相互作用はない。[11]

作用機序

モルヌピラビルは、RNA標的RNAポリメラーゼによるウイルスRNAの複製において広範な変異を促進することで、ウイルスの増殖を阻害する。[26]モルヌピラビルは、シチジンに似たリボヌクレオシド類似体、β- D - N 4 -ヒドロキシシチジン5'-三リン酸（EIDD-1931 5'-三リン酸またはNHC-TPとも呼ばれる）に代謝される。[27] [28] [29]複製中に、ウイルスの酵素は、実際のシチジンを使用する代わりに、 NHC-TPを新しく生成されたRNAに組み込む。 [29]

モルヌピラビルは活性型であるNHC-TPに変換されます。

モルヌピラビルは2つの形態（互変異性体）の間で交換することができ、1つはシチジン（C）を模倣し、もう1つはウリジン（U）を模倣する。[30] NHC-TPは、変異したヌクレオチドを正しいバージョンに置き換えることができるウイルスの校正エキソヌクレアーゼ酵素によってエラーとして認識されない。[26]ウイルスのRNAポリメラーゼがモルヌピラビルを含むRNAをコピーしようとすると、時にはCとして解釈され、時にはUとして解釈される。これにより、下流のすべてのコピーで、ウイルスが生き残ることができるよりも多くの変異が発生し、ウイルスエラーカタストロフィーまたは致死的突然変異と呼ばれる効果が発生する。[30]

モルヌピラビルはCとUを模倣する。[30]
波線はペントース糖への接続を表し、副溝の方向を指しています。

化学

モルヌピラビルの最初の合成は、2018年にエモリー大学によって提出された特許で公開されました。[31]

第一段階では、アセトンを保護基として用い、ウリジンの3つのヒドロキシ基のうち2つをイソ酪酸の酸無水物で処理して不活性にし、3つ目のヒドロキシ基をエステルに変換する。1,2,4-トリアゾールと塩化ホスホリルで処理すると、トリアゾール部分をヒドロキシルアミンに置換できる反応性中間体が得られる。最後に、ギ酸を用いて保護基を除去することで、モルヌピラビルに変換される。[31] : 93–95 

歴史

モルヌピラビルは、エモリー大学の医薬品イノベーション企業であるDrug Innovation Ventures at Emory（DRIVE）によって開発されました。 [16] DRIVEは2014年に国防脅威削減局の資金提供を受けて、ベネズエラ馬脳炎ウイルス（VEEV）を標的とした抗ウイルス薬のスクリーニングプロジェクトを開始し、EIDD-1931の発見につながりました。[32] [信頼できない医療情報源？ ]プロドラッグEIDD-2801（モルヌピラビル）に変換されたこの化合物は、インフルエンザ、エボラ、チクングニア、さまざまなコロナウイルスなどの他のRNAウイルスに対しても活性を示しました。[32]

この薬の国際一般名は、トールのハンマー「ミョルニル」に由来しています。雷神の強大な一撃のように、この薬がウイルスを打ち倒すというイメージです。[29]

2019年、国立アレルギー感染症研究所（NIAID）は、モルヌピラビルをインフルエンザの第I相臨床試験に移行することを承認した。[32]

2020年3月、研究チームはSARS-CoV-2の研究に方向転換し、モルヌピラビルを用いて新型コロナウイルスに感染したヒト細胞の治療に成功しました。[32] [信頼できない医学的情報源？ ]ある研究では、フェレットのSARS-CoV-2に対して経口投与が有効であることがわかりました。[33]

DRIVE社はその後、マイアミに拠点を置くリッジバック・バイオセラピューティクス社にモルヌピラビルのヒト臨床試験のライセンスを供与し、同社は後にメルク社と提携してこの薬のさらなる開発を行った。[32] [16]

米国食品医薬品局（FDA）によるモルヌピラビルの緊急使用許可を裏付ける主要なデータは、MOVe-OUT試験から得られたものである。これは、重症化および/または入院のリスクが高い、軽症から中等症のCOVID-19に罹患し入院していない参加者の治療にモルヌピラビルを使用するランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験である。[9] [34]参加者は、事前に指定された慢性疾患を有する、または他の理由でSARS-CoV-2感染リスクが高い、COVID-19ワクチンを接種していない18歳以上の成人であった。[9]この試験で測定された主要な結果は、29日間の追跡調査中に入院または何らかの原因で死亡した人の割合であった。[9]モルヌピラビルを投与された709人のうち、この期間内に入院または死亡した人は6.8%であったのに対し、プラセボを投与された699人では9.7%であった。[9]

2022年11月、英国国立医療技術評価機構（National Institute for Health and Care Excellence）は、モルヌピラビルをCOVID-19の治療に日常的に使用すべきではないと決定しました。これは、研究により、モルヌピラビルは入院率や死亡率に有意な変化をもたらさず、費用対効果も低いことが示されたためです。[35]この薬剤は、COVID-19治療ガイドライン草案において、協議のための「非推奨」リストに追加されました。[36] [35]

社会と文化

経済

2021年9月、メルク社は医薬品特許プール（MPP）と自主ライセンス契約を締結しました。この契約により、MPPはモルヌピラビルのサブライセンスを取得し、COVID-19経口薬を105の低所得国および中所得国に供給することができます。米国政府による当初の購入費用は1回の治療コースあたり約712ドルでした。一方、発展途上国ではジェネリック医薬品による治療はわずか20ドルで済みます。[37] [38]

モルヌピラビルの売上高は2021年第4四半期に9億5,200万ドルでした。[39]

2021年10月、メルク社はFDAに緊急使用許可（EUA）申請書を提出し、2021年11月、FDAの医薬品評価研究センターの抗菌薬諮問委員会（AMDAC）が申請書について議論するために会合を開いた。[40] [41]委員会は賛成13票、反対10票という僅差で、COVID-19の重症化リスクが高い軽度から中等度の成人への使用許可を推奨した。[42]死亡予防効果の低さ（最終試験ではわずか30%）や、薬剤の変異率上昇（理論的にはより危険な変異体の進化を促しパンデミックを悪化させる可能性がある）への懸念が表明された。[42] [15] 2021年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、SARS-CoV-2ウイルスの直接検査で陽性反応が出た成人で、入院や死亡を含む重症COVID-19への進行リスクが高く、FDAが承認したCOVID-19の代替治療法が利用できない、または臨床的に適切でない患者を対象に、軽症から中等症のCOVID-19の治療薬としてモルヌピラビルの緊急使用許可（EUA）を発行した。[9]

2021年10月、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会は、モルヌピラビルのローリングレビューを開始しました。[43] 2023年2月、EMAはモルヌピラビルの販売承認を拒否するよう勧告しました。[44] 2023年6月、メルク・シャープ・アンド・ドーム社はモルヌピラビルの販売承認申請を取り下げました。[45]

2021年11月、モルヌピラビルは英国で医薬品・医療製品規制庁（MHRA）により、COVID-19の既往感染症の治療薬として承認されました。[6] MHRAは、英国で適用される条件付き販売承認と、北アイルランドに対する緊急使用許可を発行しました。[6] [19] [46] [47]

2021年11月、バングラデシュ医薬品管理総局（DGDA）はモルヌピラビルの緊急使用を承認した。[48] [49]

2022年1月にはイスラエルでモルヌピラビルが医療用として承認され[50]、2022年2月にはロシアでも承認された[51] 。

ブランド名

モルヌピラビルは国際的な一般名である。[52] [53]

ジェネリック医薬品は、Molulife（ Mankind）[54] 、 Molena（Emcure）[55] 、 Esplevir（Promomed）[51]などのブランド名で販売されています。

公衆衛生上の懸念

2021年11月のAMDAC会議では、複数のアドバイザーがモルヌピラビルが懸念される変異株の出現を加速させる可能性があるという懸念を表明した。[56] [57]他の科学者も会議の前後に同様の懸念を表明した。[58] [24] [59] [23]これらの懸念は、2023年9月に発表された世界中の1500万のSARS-CoV-2配列の研究によって確認された。モルヌピラビルが2022年に導入された後、特にモルヌピラビルが使用された場所ではゲノム変化がより一般的になった。[25]

研究

モルヌピラビルの代替となる特許取得済みの投与経路が検討されている。[60]

モルヌピラビルはCOVID-19の症状の重症度を軽減する可能性について調査されているが、有意な効果は認められなかった。[61]

参考文献

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さらに読む

  • Thorlund K, Sheldrick K, Meyerowitz-Katz G, Singh S, Hill A (2022年3月). 「モルヌピラビルMOVe-OUT臨床試験の統計的意義の解明」Am J Trop Med Hyg . 106 (5): 1301– 1304. doi :10.4269/ajtmh.21-1339. PMC 9128711.  PMID 35276667.  S2CID 247406958  .
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