遺伝性平滑筋腫症および腎細胞癌症候群

Medical condition
リード症候群
その他の名前家族性皮膚および子宮平滑筋腫症
一部の遺伝性平滑筋腫症および腎細胞癌症候群関連腎細胞癌に見られる特徴的な硝子化した乳頭核を示す顕微鏡写真。H &E染色。

遺伝性平滑筋腫症および腎細胞癌（HLRCC）またはリード症候群は、良性の平滑筋腫瘍と腎細胞癌のリスク増加を 伴う稀な常染色体優性疾患です。多発性皮膚平滑筋腫と、女性では子宮平滑筋腫が特徴です。腎細胞癌にかかりやすく、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞癌と呼ばれるこの関連疾患があります。[1] [2]また、子宮平滑筋肉腫のリスク増加とも関連しています。[3]この症候群は、フマル酸ヒドラターゼ遺伝子の変異によって引き起こされ、フマル酸の蓄積につながります。遺伝形式は常染色体優性で、スクリーニングは通常、小児期に開始できます。

兆候と症状

ほぼすべての女性に子宮筋腫が見られ、そのうち約76%に皮膚症状が、10～16%に腎腫瘍が見られます。[3]

子宮筋腫は一般人口に比べて若年層で発生しやすく、大きさも数も大きい傾向があります。突出した核小体と核小体周囲にハローを伴うなどの特殊な組織学的特徴によって、散発性筋腫と鑑別できる場合があります。[4]

皮膚症状は、硬さのある非対称の赤褐色の結節または丘疹で、主に四肢に出現しますが（多発性皮膚平滑筋腫）、顔面を含むあらゆる部位に発生する可能性があります。病変は典型的には痛みを伴い、30歳代に最も多くみられるもので、皮膚の毛根立筋から発生する良性の平滑筋腫瘍である毛包平滑筋腫です。この腫瘍は、陰嚢の暗膜や乳首の乳頭筋（性器平滑筋腫）、血管の平滑筋（血管平滑筋腫）、肺（肺リンパ脈管筋腫症）にも発生することがあります。[5]偽ダリエ徴候がみられる場合もあります。

腎細胞癌は乳頭状（タイプ2）型である傾向があり、この症候群では男性よりも女性に多く発症する傾向があります。これらの癌は、腎細胞癌の通常の発症年齢（典型的には20代から30代）よりも早期に発症し、発症時には比較的進行した状態である傾向があります。小児における腫瘍の報告はまれです。この変異を有する患者の約20%にこれらの腫瘍が発生することから、病因には他の因子が関与していることが示唆されます。

これらの腫瘍は生涯を通じて大きさと数が増加します。[6] HLRCCの患者は、生涯で腎細胞癌を発症する確率が約15％です。 [7]最も一般的なのはII型乳頭状腎細胞癌で、これは攻撃的な形態です。[6]

関連する症状

この疾患に関連する比較的まれな他の病態も報告されています。これらの関連性が偶然なのか、それともこの疾患自体の症状なのかはまだ分かっていません。

この症候群に関連して、脳海綿状血管腫や巨大結節性副腎皮質疾患も報告されている。[8] [9]フマル酸ヒドラターゼ遺伝子の変異に関連した、頭頂部回旋皮膚、播種性コラゲナーゼ、シャルコー・マリー・トゥース病の症例も報告されている。 [10]この変異を伴う卵巣粘液性嚢胞腺腫の症例も2件報告されている。[11]

原因

HLRCCはFH遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体優性疾患であり、クエン酸回路の機能不全を引き起こし、フマル酸の蓄積につながる。[7] [12]

フマル酸ヒドラターゼ遺伝子は、染色体 1の長腕(1q42.3-43) に位置し、22 キロベースに及び、10 個のエクソンを持ちます。最初のエクソンはシグナル ペプチドをコードします。

病因

病変の基礎となる発症メカニズムは依然として不明ですが、フマル酸の蓄積がアルドケト還元酵素AKR1B10の過剰発現につながる可能性が示唆されています。[13]フマル酸はミトコンドリアと細胞質に存在することもわかっています。細胞質型はDNAを分子損傷から保護する役割を果たしているようです。[14]フマル酸はプロリン水酸化酵素の競合的阻害剤であることが示されている。この阻害は、腫瘍形成の素因となると考えられている多くの低酸素誘導因子の安定化につながります。これらの変異の存在下でのフマル酸代謝の代替経路が記載されています。[15]この変異の影響を受ける他の遺伝子は、Keap1、Nrf2、およびHMOX1です。[16]

診断

診断は、培養された皮膚線維芽細胞またはリンパ芽球様細胞におけるフマル酸ヒドラターゼ活性の検査で活性低下（60%以下）を証明するか、分子遺伝学的検査によって行われます。[3]線維腫の特殊な組織学的特徴により、他の症状がない場合でも早期診断が可能となる場合があります。[4]

組織学

皮膚病変の臨床診断は困難な場合もありますが、パンチ生検では通常、腫瘍とその上にある皮膚を隔てるグレンツ帯[1]が明らかになります。組織学的検査では、好酸性の細胞質を豊富に含む細長い細胞が束状（紡錘細胞）に配列した密集した真皮結節が認められます。核は均一で、鈍端で葉巻型を呈し、時折有糸分裂が見られます。診断に有用な特殊染色法としては、マッソントリクローム染色、ファンギーソン染色、リンタングステン酸ヘマトキシリン染色などがあります。

腎細胞癌には、明瞭なハローに囲まれた 顕著な好酸球性の核小体があります。

鑑別診断

この疾患の鑑別診断には、バート・ホッグ・デュベ症候群と結節性硬化症が含まれます。皮膚病変は典型的には痛みを伴うため、他の痛みを伴う皮膚腫瘍（青色ゴム球状母斑、平滑筋腫、エクリン腺腫、神経腫、皮膚線維腫、血管脂肪腫、神経鞘腫、子宮内膜腫、グロムス腫瘍、顆粒細胞腫など。「BLEND-AN-EGG」という記憶法が役立つかもしれません）を除外することもしばしば必要です。考慮すべき他の皮膚病変には、円柱腫、脂肪腫、孔隙腫、毛包上皮腫などがあります。これらは痛みを伴わない傾向があり、他の有用な鑑別所見があります。

処理

平滑筋腫は、痛みを伴わない限り、通常は治療を必要としません。[6]皮膚病変は、切除や破壊的治療後に再発する傾向があるため、治療が困難な場合があります。ドキサゾシン、ニトログリセリン、ニフェジピン、フェノキシベンザミンなど、平滑筋の収縮に作用する薬剤は、痛みを和らげる効果がある場合があります。

子宮筋腫は、散発性子宮筋腫と同様に、抗ホルモン療法、手術、塞栓術などの方法で治療できます。子宮平滑筋肉腫への進行または独立した発症のリスクが大幅に上昇することが報告されており、治療法に影響を与える可能性があります。[3]

腎細胞がんの素因がある場合は、検査と、必要に応じて泌尿器科的管理が必要となります。

局所リドカインパッチは皮膚平滑筋腫に伴う疼痛の重症度と頻度を軽減すると報告されている。[17]

予後

2006年のレビューによると、リード症候群は30～50歳代の腎臓がんの主な原因であることが多いとされています。腎臓がんによる死亡率は約3人に1人ですが、5年生存率は1974～1976年と1995～2000年の間に52%から64%に改善しました。[18]

歴史

この症候群は1973年にリードらによって初めて報告された。 [19]フマル酸ヒドラターゼ遺伝子との関連は2002年に明らかになった。[20]

疫学

HLRCCは男女ともに発症します。[6]これまでに、世界中で300家族でHLRCCが発見されています。[12]

注記

フマル酸ヒドラターゼ遺伝子の変異に関するデータベースが利用可能である。[21]常染色体劣性変異は、フマラーゼ欠損症として知られる重篤な神経疾患を引き起こし、脳のさまざまな先天性病変と関連している。

参照

参考文献

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  • 遺伝性・希少疾患情報センター（GARD）におけるリード症候群、遺伝性平滑筋腫症、腎細胞癌
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