ニューデリーメタロβラクタマーゼ1
細菌の抗生物質耐性酵素
NDM-1が最初に同定された細菌であるクレブシエラ・ニューモニエ
メタロβラクタマーゼ1型
識別子
生物クレブシエラ・ニューモニエ
シンボルblaNDM-1
ユニプロットC7C422
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ

NDM-1 [1]は、一部の細菌株に存在する酵素であり、広範囲のβ-ラクタム系抗生物質に対する耐性を付与します。これには、抗生物質耐性細菌感染症の治療の主力であるカルバペネム系抗生物質が含まれます。NDM-1遺伝子は、カルバペネマーゼと呼ばれるβ-ラクタマーゼ酵素をコードする大規模な遺伝子ファミリーのメンバーです。カルバペネマーゼを産生する細菌は、その感染症の治療が困難であることから、ニュースメディアではしばしば「スーパーバグ」と呼ばれます。このような細菌は通常、ポリミキシンとタイゲサイクリンにのみ感受性を示します。[2]

NDM-1は、2008年にインド系スウェーデン人患者から分離された肺炎桿菌の培養プレートから初めて検出されました。その後、インド、パキスタン、英国、[3]アメリカ合衆国、[4]カナダ、[5]日本、[6]エジプト、[7]イラクの細菌からも検出されました。[8]

この酵素を作る最も一般的な細菌は大腸菌や肺炎桿菌などのグラム陰性細菌ですが、NDM-1の遺伝子は水平遺伝子伝達によって細菌の株から株へと広がる可能性があります。[9]

酵素機能

カルバペネム骨格の構造

カルバペネムは、細胞壁層の1つを合成阻害することで、ほとんどの細菌を殺菌するβ-ラクタム系抗生物質の一種です。カルバペネムは、細菌のβ-ラクタマーゼ酵素を介した抗生物質耐性を克服するために開発されました。しかし、bla NDM-1遺伝子は、これらのカルバペネム系抗生物質を加水分解して不活化する酵素であるカルバペネマーゼβ-ラクタマーゼであるNDM-1を生成します。 [要出典]

カルバペネマーゼは、広範囲の抗生物質を不活性化できるため、特に危険な耐性メカニズムです。[10] NDM-1酵素はクラスBメタロβラクタマーゼの1つであり、他のタイプのカルバペネマーゼはクラスAまたはクラスDβラクタマーゼです。[11]（クラスAクレブシエラ肺炎菌カルバペネマーゼ（KPC）は現在最も一般的なカルバペネマーゼで、1996年に米国ノースカロライナ州で初めて検出され、その後世界中に広がっています。 [12]その後の出版物では、KPCを産生する腸内細菌科が米国で一般的になりつつあることが示されました。[13]）

したがって、この遺伝子 ( bla NDM-1 )によって付与される耐性は、元の抗菌治療によって減少する抗生物質感受性細菌の集団からの抵抗/競争に直面することが少なくなるため、ヒト宿主全体でこの遺伝子を持つ細菌の拡大を助けます。[引用が必要]

活性結合部位に存在する2つの亜鉛イオン

NDM-1は活性部位に存在する2つの亜鉛イオンを介してβ-ラクタムを加水分解し、その効果を無効化します。実験データでは、亜鉛キレート剤がメタロβ-ラクタマーゼによるβ-ラクタムの加水分解を阻害できることが示されています。[14]

起源と広がり

NDM-1酵素は、インドの首都ニューデリーにちなんで命名されました。これは、2009年12月にYongらによって、インドで抗生物質耐性菌感染症に罹患したスウェーデン人患者で初めて報告されたためです。 [15]この感染症は、新規遺伝子bla NDM-1を持つカルバペネム耐性肺炎桿菌株として特定されました。著者らは、この新しい耐性メカニズムが「明らかにインドで発生したが、インドで発生したデータからそれがどれほど広範囲に及んでいるかを示すものはほとんどない」と結論付けました。[15]しかし、その正確な地理的起源は決定的に検証されていません。2010年3月、ムンバイの病院で行われた研究で、患者から分離されたカルバペネム耐性菌のほとんどがbla NDM-1遺伝子を持っていたことがわかりました。[16]その後、雑誌編集者はこの命名を許可したことを謝罪しました。

NDM-1 β-ラクタマーゼはクロアチアのK. pneumoniae分離株にも検出され、患者はボスニア・ヘルツェゴビナから到着した。もう一つの地理的起源は東バルカン半島と考えられている。[17]

2010年5月、英国コベントリーでNDM-1を発現する大腸菌による感染症例が報告されました。 [18]患者はインド出身の男性で、18ヶ月前にインドを訪れ、そこで透析を受けていました。初期の検査では、この細菌は検査したすべての抗生物質に対して完全な耐性を示しましたが、その後の検査でタイゲサイクリンとコリスチンに感受性があることが判明しました。著者らは、国際旅行や患者が複数の国の医療制度を利用することで、「NDM-1が急速に蔓延し、深刻な結果をもたらす可能性がある」と警告しました。

2010年6月現在[アップデート]、米国ではこの新たに発見された耐性機構を有する腸内細菌科分離株の症例が3件報告されており、米国疾病予防管理センター（CDC）は「米国の分離株3件はすべて、インドで最近医療を受けた患者由来であった」と述べている。[19]しかし、米国の専門家は、この菌株が、米国で既に蔓延しているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌などの既存の抗生物質耐性菌よりも危険であるかどうかは不明であると述べた。[20]

NDM-1産生細菌を殺菌できる数少ない抗生物質の一つであるコリスチンの構造

2010年7月、ニューデリーの研究チームは、 2010年4月にインドのチェンナイにある病院の集中治療室で、bla NDM-1を保有するアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii ）の3例がクラスターとして発見されたと報告した。この細菌は、以前と同様に、アミノグリコシド系、β-ラクタム系、キノロン系のすべての抗生物質に完全耐性であったが、チゲサイクリンとコリスチンには感受性を示した。この極めて広範な抗生物質耐性スペクトラムは、この菌株がbla NDM-1に加えて複数の異なる耐性遺伝子を発現していることによってさらに強化された。[21]

2010年8月のThe Lancet Infectious Diseases誌に、多国籍チームによる研​​究が発表された。この研究では、 bla NDM-1遺伝子を持つ細菌の出現と拡散を調査した。この研究では、英国で37件の症例、チェンナイで44件のNDM-1分離株、ハリヤーナ州で26件、パキスタンとインドの他のさまざまな場所で73件のNDM-1分離株が報告された。 [1]著者らの株分析により、多くの株がプラスミド上にbla NDM-1を保有していることが示された。プラスミド上に保有することで、水平遺伝子伝播によって異なる細菌株間で遺伝子を容易に移動させることができる。すべての分離株は、ベータラクタム系抗生物質、フルオロキノロン系、アミノグリコシド系など、複数の異なるクラスの抗生物質に耐性であったが、大部分は依然としてポリミキシン系抗生物質コリスチンに感受性であった。

2010年8月21日、カナダのオンタリオ州ブランプトンで「スーパーバグ」の初確認症例が確認されました。ブリティッシュコロンビア州とアルバータ州でも確認例がありました。[22]これらのNDM-1感染者とインドのニューデリーとの関連はありません。患者とその親族は過去10年間にインドへの渡航歴はありません。

2010年9月6日、日本で初めてNDM-1酵素の症例が確認されました。2009年5月、インドでの休暇から帰国したばかりの50代の日本人男性が発熱を訴え入院しましたが、その後完全に回復しました。病院関係者は、患者の回復後に行われた検査でNDM-1酵素が陽性であったことを確認しました。[23]

2010年9月26日から10月10日まで実施された環境点疫学調査により、ニューデリーの飲料水および湧水サンプル中にNDM-1遺伝子を持つ細菌が検出されました。ニューデリー中心部から12km圏内の地点から、水道水50検体と湧水171検体が採取されました。これらの検体のうち、171検体中51検体、水道水50検体中2検体で、20菌株の細菌にNDM-1遺伝子が含まれていることが確認されました。[24] [8]

2012年5月8日、アルバータ州エドモントンのロイヤル・アレクサンドラ病院で死亡した患者からNDMが検出されました。この患者はアシネトバクター株を保有していることも判明しました。この患者は、インド亜大陸で手術を受けた別の患者がカナダに渡航し、感染症で入院した後に、この細菌に感染しました。[25]

サイエンスデイリーは2013年12月16日、ライス大学、南開大学、天津大学の研究者チームが中国北部の2つの下水処理場でNDM-1を発見したと報じた。 [26] [27]実際、NDM-1は複数回の処理と処理場の消毒を試みたものの、除去することができなかった。現在最も効果的な方法の一つである塩素消毒も、β-ラクタマーゼを根絶することはできなかった。 [26]

2014年6月、アスペルギルス菌由来の分子アスペルギロマラスミンAがNDM-1の耐性機構を無効化し、細菌を従来の抗生物質に対する感受性に戻すことが報告されました。マウスとラットでは有効性が示されているものの、ヒトにおける安全性や有効性はまだ試験されていません。[28]

2016年9月、ネバダ州リノの70歳の女性が、NDM産生肺炎桿菌に感染し、敗血症性ショックで死亡した。[29]彼女はインドに長期旅行しており、右股関節の感染症で入院していた。[要出典]

NDM-1の表現型検出

NDM-1遺伝子の検出は、酵素活性の表現型決定に依存します。これらの酵素は亜鉛依存性であるため、メタロβラクタマーゼと呼ばれます。インドで行われた研究では、これらの酵素の亜鉛依存性と、EDTAなどの亜鉛キレート剤が活性を低下させることが示されています。改良ホッジ試験および再改良ホッジ試験は、資源の限られた研究室で日常的に表現型を検出するために開発されました。[30]表現型検出のためのその他の試験には、以下のものがあります。

  • ダブルディスクシナジーテスト（DDST）
  • Vitek検出（自動システム）
  • Eテスト（Eストリップ）[30]

酵素名に対する批判

インド保健省は、 2010年8月のランセット誌に掲載された、この遺伝子がインド起源であるという研究結果に異議を唱え、この結論は「不当」であり、インドの病院での治療は完全に安全であると主張している。 [31] [32]インドの政治家たちは、この新しい薬剤耐性遺伝子をインドと結びつけることを「悪意のあるプロパガンダ」と呼び、多国籍企業が選択的悪性腫瘍を引き起こしたと非難している。[31] [33]一方、インド人民党の政治家は、この論文は偽物であり、医療観光客をインドから遠ざけようとする試みであると主張している。[34]インド保健省は、この酵素を「ニューデリー」と名付けたことを「強く反駁する」声明を発表した。[35] 2010年のランセット誌に掲載された研究の共著者で、マドラス大学に所属する人物は、インドでの選択的手術を避けるよう勧告する部分に同意しないと述べた。[36]

対照的に、2010年3月発行のインド医師会雑誌の論説では、この遺伝子の出現はインドの医療制度における抗生物質の広範な誤使用に起因すると述べ、インドの医師は「抗生物質耐性の問題をまだ真剣に受け止めていない」と述べ、医師や薬剤師による抗生物質の処方に対する管理がほとんど行われていないと指摘した。[37]タイムズ・オブ・インディア紙は、インドには抗生物質の使用を管理するための政策の改善と、抗生物質耐性感染症の中央登録簿の両方が必要であるという点で専門家の間で概ね合意が得られていると報じている。[36]

批判への反応

英国の医学誌『ランセット』は、インド国立疾病管理センターからの反論を掲載することを拒否した。その理由は、紙面の不足と、同誌の編集者が別の場所に掲載した方が適切だと判断したためである。[38] しかし、2011年1月12日、『ランセット』 の編集者リチャード・ホートンは謝罪し、耐性酵素にニューデリーにちなんで命名したことは「誤り」であったと認めた。[38]これを受けて、『メンズ・サナ・モノグラフ』の編集者アジャイ・R・シンは、このような「地名命名」を廃止し、「学名命名」に置き換えるよう要求した。彼はNDM-1をPCM（カルバペネム耐性メタロβラクタマーゼをコードするプラスミド）に変更することを提案した。 [39]

死亡者（数

NDM-1酵素を発現する細菌による最初の死亡例は2010年8月で、パキスタンの病院で治療を受けていたベルギー人男性が感染し、コリスチンを投与されていたにもかかわらず死亡した。治療に関わった医師は、「彼はパキスタン旅行中に交通事故に遭い、脚に重傷を負って入院し、その後ベルギーに送還されたが、既に感染していた」と述べた。[40] 別のケースでは、インド人が同様の感染症で病院で死亡した。

参照

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