アムジグルラックス
うつ病およびPTSDに対するBDNF調節薬

医薬品化合物
アムジグルラックス
臨床データ
その他の名前NSI-189; NSI189; NeuralStem Inc 189; ALTO-100; ALTO100

投与経路		経口摂取[1]
薬物クラス海馬 神経新生・神経可塑性刺激剤；間接的な脳由来神経栄養因子調節剤[2]
ATCコード
  • なし
法的地位
法的地位
薬物動態データ
消失半減期17.4～20.5時間[1]
識別子
  • (4-ベンジルピペラジン-1-イル)-[2-(3-メチルブチルアミノ)ピリジン-3-イル]メタノン
CAS番号
PubChem CID
  • 50922681
ドラッグバンク
  • DB16230
ケムスパイダー
  • 32701740
ユニイ
  • YVE9U408ZL
チェビ
  • チェビ:228696
チェムブル
  • ChEMBL4302505
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID901025668
化学および物理データ
式C 22 H 30 N 4 O
モル質量366.509  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CC(C)CCNC1=C(C=CC=N1)C(=O)N2CCN(CC2)CC3=CC=CC=C3
  • InChI=1S/C22H30N4O/c1-18(2)10-12-24-21-20(9-6-11-23-21)22(27)26-15-13 -25(14-16-26)17-19-7-4-3-5-8-19/h3-9,11,18H,10,12-17H2,1-2H3,(H,23,24)
  • キー:DYTOQURYRYYNOR-UHFFFAOYSA-N ☒北

アムジグルラックス（INNツールチップ国際非営利名称）[3]は、以前の開発コード名ALTO-100およびNSI-189（「NeuroStem Inc. 189」の略）[4]としても知られ、海馬神経新生刺激薬および間接的な脳由来神経栄養因子（BDNF）調節薬として説明されている薬剤であり、大うつ病性障害（MDD）、双極性うつ病、および心的外傷後ストレス障害（PTSD）の治療薬として開発中です。[5] [6] [7] [8] [9]アムジグルラックスは、認知障害や神経変性の治療薬としても注目されています。[10] [11] [12]経口摂取します。[1]

アムジグルラックスの正確な作用機序は不明である。[4] [7] [8]しかし、間接的にBDNFシグナル伝達を促進し、海馬の神経可塑性と神経新生を増加させることで作用すると考えられている。[12] [13] [14] [15]この薬は、げっ歯類で十分な高用量を投与すると、用量依存的に海馬容積を増加させる。 [1] [13]しかし、臨床試験ではヒトの海馬容積に有意な影響を与えなかった。[1]アムジグルラックスは、画期的な薬剤であり、低分子である。[2]

2024年7月現在、アムジグルラックスは大うつ病性障害（MDD）、双極性うつ病、PTSDを対象に第2相 臨床試験を実施中です。[5]大うつ病性障害（MDD ）を対象とした第3相試験が計画されています。[5] 第1相および第2相試験におけるMDD治療におけるアムジグルラックスの有効性に関する知見は、認知機能および記憶力の改善が認められたものの、結果はまちまちです。[16] [17] [18] [19] [6] [5]アムジグルラックスはアルト・ニューロサイエンス社によって開発されており[5] [9] 、以前はニューラルステム社によ​​って開発されていました。 [6] [20]

薬理学

薬力学

うつ病は、海馬の萎縮、海馬神経新生の減少、海馬容積の減少と関連している。 [21] [22]これらの変化に寄与すると考えられる主なメカニズムには、ストレスへの長期曝露（部分的に海馬グルココルチコイドシグナル伝達の増加によって媒介される）、環境的欠乏、および身体活動不足などがある。[22] [23]海馬容積の減少は、他の要因の中でも、より重度のうつ病症状、うつ病エピソードの反復、うつ病エピソードの長期化、うつ病の早期発症、および幼少期の逆境と関連している。[22] [24]海馬は記憶にとって重要な構造であり、うつ病患者の海馬容積の減少は、認知障害および記憶障害と関連している。[25]抗うつ薬療法は海馬萎縮の回復と関連しており、海馬神経新生はうつ病からの回復に不可欠である可能性がある。[26] [27] [28] [29]これらの変化は、海馬の脳由来神経栄養因子（BDNF）シグナル伝達の増加によって媒介される可能性がある。[28]海馬は、他の領域の中でも、中脳辺縁系ドーパミン報酬経路に投射し、それを制御することが知られており、この経路の制御不全は、うつ病患者に見られる無快感症や無意欲に関与している可能性がある。 [25] [30]これまでの知見に基づき、海馬の神経新生を促進することは、うつ病の薬物治療の可能性として注目されてきた。[31] [28]

アムジグルラックスは、 10,269 種の化合物のライブラリーを用いたin vitro神経新生機能スクリーニング により同定されました。[12] [13] [14]複数の前臨床モデルにおいて、海馬の神経可塑性と神経新生を促進することが分かっています。[14]さらに、この薬はマウスの海馬容積を用量依存的に増加させます。 [1] [13]ある研究では、10 mg/kg で約 36% の増加、30 mg/kg で約 66% の増加が見られました。[13] [32]ベル型の用量反応曲線が見られるようで、海馬容積を刺激する上で 100 mg/kg は 30 mg/kg よりも効果が低いです。[33] [32]アムジグルラックスの形態学的影響は海馬歯状回と脳室下帯（SVZ）に限定されており、脳の他の部位への形態学的影響は知られていない。[1] [34] [11]海馬容積の増加が神経新生のみを反映しているのか、神経網の増大も含まれているのかは不明である。[1]     

アムジグルラックスの正確な作用機序や生物学的標的は不明である。[4] [10] [12]アムジグルラックスは、モノアミントランスポーター、モノアミン受容体、またはアミノ酸 標的（NMDA受容体またはAMPA受容体など）のいずれにも相互作用しない。[1] 52の神経伝達物質関連受容体、イオンチャネル、および酵素に対するスクリーニングと900のキナーゼに対するスクリーニングは陰性であった。[33]アムジグルラックスは、BDNFとそのシグナル伝達を間接的に調節することにより部分的に作用すると言われている。[1] [15] [5]また、 in vitroでグリア由来神経栄養因子（GDNF）、血管内皮増殖因子（VEGF）、およびSkp、Cullin、Fボックス（SCF）を上方制御することがわかっており、VEGFやGDNFよりもBDNFとSCFに対する影響がより強く見られる。[1]アムジグルラックスはトロポミオシン受容体キナーゼB （TrkB）経路のシグナル伝達を増加させることがわかっており、 BDNFおよびSCFに対する抗体は前臨床モデルにおいてアムジグルラックスの作用に拮抗することがわかっている。[35] [36]  

小規模な第 1 相臨床試験では、大うつ病性障害の患者にアムジグルラックス (40～150  mg/日) を 4 週間投与しても、磁気共鳴画像法(MRI)で測定した 海馬や扁桃体の容積には影響がなかった。 [1]左海馬容積の数値的な中程度の増大 (b=0.35) が認められたが、統計的に有意ではなかった (p=0.12)。[1]ヒトに使用されるアムジグルラックスの用量は、マウスを使ったいくつかの研究で海馬容積が増大することが確認されている用量よりも低いが、他の研究では増大が認められていない。[1] [33] [13] [32]上記にもかかわらず、第 2 相試験ではプラセボを超える抗うつ効果は認められなかったものの、アムジグルラックスにより認知機能と記憶力が有意に改善した。[16] [19]アムジグルラックスはうつ病治療において効果がまちまちですが、臨床試験では認知機能に明らかな効果が示されていることから、海馬容積の減少はうつ病の気分への影響よりも、うつ病における認知機能の変化と関連しているのではないかと解釈されています。[16]

薬物動態学

アムジグルラックスは経口活性であり、錠剤の形で経口投与される。[1]アムジグルラックスの 最高濃度は投与後1～2時間で到達する 。[1]アムジグルラックスの 曲線下 面積は、1日1～3回40 mg（すなわち、40～120 mg/日）の投与量範囲にわたって直線的に増加する 。[1]アムジグルラックスは4～5日以内に 定常状態に達する 。[1]いくつかの異なる臨床試験において、アムジグルラックスの消失半減期は17.4～20.5時間の範囲であった。 [1] 

アムジグルラックスの未発表の試験管内研究では、酸化およびグルクロン酸抱合生成物への代謝は限定的であることが示された。[37]

化学

アムジグルラックスは小分子のベンジルピペラジン-アミノピリジン 化合物である。[2] [6] [38]

歴史

アムジグルラックスは2010年に初めて記載されました。[39] [40]アムジグルラックスの初期開発は、国防高等研究計画局（DARPA）と国立衛生研究所（NIH）によって支援されました。[41]

臨床開発

Neuralstem, Inc. による

NSI-189は2011年にMDDを対象とした第I相臨床試験を完了し、41人の健康なボランティアに投与された。 [42] 24人の患者を対象としたMDD治療の第Ib相臨床試験は2012年に開始され、2014年7月に完了し、結果は2015年12月に発表された。[11] [43]

2017年7月、220人の患者を対象とした第II相 臨床試験で主要有効性エンドポイント（ MADRS）を達成できなかったことが発表されました。ツールチップ モンゴメリー・オースバーグうつ病評価尺度）において改善が見られました。[44] [19]しかし、多くの二次的なうつ病および認知機能エンドポイントにおいて統計的に有意な改善が報告されています。[45] [46] [19]試験失敗の発表後、Neuralstemの株価は61％急落しました。[47]試験結果のより詳細な分析は、2017年12月と2018年1月に発表されました。40  mg/日の用量で、患者が報告したうつ病尺度と認知機能の側面において統計的に有意な改善が見られました。[19]特に注目すべきは、CogScreenコンピューターテストで測定された記憶（効果サイズ Cohenのd = 1.12、p = 0.002）、作業記憶（d = 0.81、p = 0.020）、および実行機能（d = 0.66、p = 0.048）の改善です。[19] [46]

2020年8月には、220名を対象とした第2相試験 が実施されました。NSI  -189 80mg投与は、中等度うつ病（MADRS < 30）の患者サブグループにおいてプラセボと比較して有意な効果を示しましたが、重度うつ病（MADRS ≥ 30）の患者サブグループでは有意な効果は示されませんでした。この試験では、NSI-189は安全な補助療法として有効であり、中等度うつ病患者において最も顕著な抗うつ効果と認知機能改善効果が認められたと結論付けられました。[48]

ニューラルステム社は、MDDに加えて、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、心的外傷後ストレス障害、脳卒中、加齢に伴う認知機能や記憶力の低下の予防など、さまざまな神経疾患に対するNSI-189の臨床開発を進める意向があると述べている。[10]

アルトニューロサイエンス

2021年、ニューラルステムは別の会社と合併してパリセード・バイオとなり、同社は2021年にNSI-189を未知の買い手に最大490万ドルで売却した。[49] 2024年には、この買い手がアルト・ニューロサイエンスであることが明らかになり、同社は現在、新しい開発コード名ALTO-100でNSI-189を開発している。[20] [4]

新たな第2相試験では、大うつ病性障害（MDD）の治療におけるアムジグルラックスの予備的な有効性が実証されている。[50] [51] [52] 2023年に発表された第2相試験では、認知バイオマーカープロファイルを持つ患者では、バイオマーカープロファイルを持たない患者と比較して、うつ症状の有意に大きな改善（約46％）が観察された。 [50] [51] [52] [13]この認知バイオマーカーは、ウェブベースの記憶テストによって決定された。[13]

2024年8月現在、アルトニューロサイエンス社が開発中の他の薬剤には、ALTO-203（ヒスタミンH3受容体 逆作動 薬）、ALTO-300（アゴメラチンの改良版、メラトニン MT1およびMT2受容体 作動薬、セロトニン 5-HT2C受容体 拮抗薬）、ALTO-202（NR2Bサブユニット含有NMDA受容体拮抗薬）などがある。[53] [54]アムジグルラックスと同様に、これらはすべて大うつ病性障害の治療薬として開発中である。[53] [54]

研究

NSI-189は、大うつ病性障害のほか、アルツハイマー病、アンジェルマン症候群、脳損傷、認知障害、糖尿病性神経障害、神経変性疾患、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、脳卒中、糖尿病など、さまざまな疾患の治療薬としてニューラルステム社によ​​って開発中であったが、2022年9月現在、これらの適応症に関する最近の開発は報告されていない。[6]

アムディグルラックスは、2024年7月現在、大うつ病性障害、双極性うつ病、および心的外傷後ストレス障害の治療専用として、アルトニューロサイエンス社によって開発されています。[5]

参照

参考文献

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  • NSI-189の新たな陽性結果をどう解釈すべきか？ - Slate Star Codex
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