神経細胞周期

ニューロンの細胞周期は、生物細胞のライフサイクル、つまり生成、再生、そして最終的な死を表しています。細胞が2つの娘細胞に分裂するプロセスは、有糸分裂と呼ばれています。これらの細胞が形成されると、細胞はG1期に入り、この段階でDNAの複製に必要な多くのタンパク質が作られます。G1期の後、細胞はS期に入り、そこでDNAが複製されます。S期の後、細胞はG2期に入り、ここで有糸分裂を起こすために必要なタンパク質が合成されます。しかし、ほとんどの細胞タイプとは異なり、ニューロンは成体の神経系の場合と同様に、一般的に分化すると増殖できないと考えられています。それでも、特定の状況下ではニューロンが細胞周期に再び入ることはあり得ます。例えば、交感神経ニューロンと皮質ニューロンは、DNA損傷、酸化ストレス、興奮毒性などの急性障害を受けると、細胞周期を再活性化しようとします。このプロセスは、通常、DNA が複製される前に細胞が G1/S チェックポイントで死ぬため、「不完全細胞周期再突入」と呼ばれます。

細胞周期の調節

細胞周期におけるある期から次の期への移行は、サイクリンがそれぞれのサイクリン依存性キナーゼ（Cdk）に結合し、キナーゼを活性化することで制御されます（Fisher、2012）。G1期には、サイクリンDが合成されてCdk4/6に結合し、網膜芽細胞腫（Rb）タンパク質をリン酸化して、 DNA複製に必要な転写因子E2F1の放出を誘導します（Liu et al.、1998）。G1/S期の移行は、サイクリンEがCdk2に結合し、Rbもリン酸化されることによって制御されます（Merrick and Fisher、2011）。その後、サイクリンAがCdk2に結合することでS期が始まります。S期後期には、サイクリンAがCdk1と結合して後期複製起点の形成を促進し、G2期後期にはクロマチンの凝縮を開始します。 G2/M期の遷移は、Cdk1/サイクリン B 複合体の形成によって制御されます。

細胞周期の阻害は、サイクリン/CDK複合体を阻害するInkファミリーおよびCip/Kipファミリーのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（CKI）によって維持されます。CDK4/6は、p15Ink4b、p16Ink4a、p18Ink4c、およびp19Ink4dによって阻害されます。これらの阻害剤は、CDK4/6とサイクリンDの結合を阻害します（Cánepa et al., 2007）。Cip/Kipファミリー（p21Cip1、p27 ^Kip1、およびp57Kip2）もサイクリン/CDK複合体に結合し、細胞周期の進行を阻害します。細胞周期は、これらのCDKおよびCKIを使用して、チェックポイントを介して細胞周期を制御します。これらのチェックポイントは、細胞が現在の段階のすべてのタスクを完了してから、次の段階に進むことを保証します。チェックポイントの基準は、異なるシグナル伝達経路の結果として、サイクリン/CDK複合体の活性化と阻害の組み合わせによって満たされます（Besson et al., 2008; Cánepa et al., 2007; Yasutis and Kozminski, 2013）。基準が満たされない場合、細胞はチェックポイントの前の段階で停止し、基準が満たされるまで停止します。適切な基準を満たさずにチェックポイントを通過すると、細胞死につながる可能性があります（Fisher, 2012; Williams and Stoeber, 2012）。

不完全な細胞周期の再突入

ニューロンは分化すると細胞周期から永久に遮断されると考えられています。その結果、ニューロンは通常、細胞周期の外側にあるG0状態で存在します。D1、Cdk4、Rbタンパク質、E2F、CKIなど、G1/S遷移をコードする様々な遺伝子が、正常なヒト脳の様々な領域で検出されることが分かっています（Frade and Ovejero-Benito, 2015）。これらの中核細胞周期因子の存在は、ニューロンの移動、成熟、シナプス可塑性における役割を通じて説明できます（Christopher L. Frank1 and Li-Huei Tsai1, 2009）。しかし、特定の条件下では、これらの因子が細胞周期の再突入を引き起こす可能性もあります。DNA損傷、酸化ストレス、活動停止などの条件下では、これらの因子の発現が上昇することが示されています。しかし、通常、細胞は DNA が複製される前に G1/S チェックポイントで死滅します (Park et al.、1998)。

細胞が細胞周期に再突入し、細胞死に至る過程は「不完全細胞周期再突入」と呼ばれ、サイクリンD-cdk4/6の発現上昇とE2Fの発現低下、そしてそれに続く細胞死を特徴とする（Frade and Ovejero-Benito, 2015）。小脳顆粒細胞および皮質ニューロンにおいて、E2F1はBax/カスパーゼ3の活性化とCdk1/FOXO1/Bad経路の誘導を介してニューロンのアポトーシスを誘発する（Giovanni et al., 2000）。p130/E2F4（ニューロンの有糸分裂後の性質を維持することが示されている複合体）の発現低下は、B-mybおよびC-mybの発現上昇を介してニューロンのアポトーシスを誘導する（Liu et al., 2005）。

細胞周期の再突入

四倍体ニューロン（4C DNA含有ニューロン）は網膜ニューロンに限定されず、ヒト皮質ニューロンの10%は2Cを超えるDNAを持っています（Frade and Ovejero-Benito, 2015）。通常、DNAを複製する分化ニューロンは死滅します。しかし、感覚ニューロンや交感神経ニューロンのように、ニューロン死を伴わずにDNAを複製できるニューロンも、必ずしもそうとは限りません（Smith et al., 2000）。Rb欠損ニューロンも細胞周期に復帰し、4C DNA状態で生存することが分かっています（Lipinski et al., 2001）。ニワトリの網膜発達過程の観察からもわかるように、DNAの複製は脊椎動物のニューロンの多様化につながる可能性があります。

これらのニューロンは、p75NTRによって活性化されると神経節細胞層へ移動しながら細胞周期に再突入する。これらのニューロンは有糸分裂に入ることができず、4C DNA含量状態から抜け出せない。p75NTRによる細胞周期再突入はCdk4/6に依存しないため（Morillo et al., 2012）、細胞周期に再突入する他の細胞種とは異なります。網膜神経節細胞では、p75NTRはp38MAPKを介してE2F4をリン酸化した後、細胞周期を進行させます。マウスの四倍体ニューロンは、分化したニューロン層へ移動する際にRbを含む細胞内でp75NTR依存的に作られます（Morillo et al., 2012）。これらのニューロンがG1/Sチェックポイントを通過し、E2F1を介してアポトーシスを誘導しない理由は未だ解明されていません。

神経変性疾患

細胞周期の再突入は通常、アポトーシスを引き起こします。しかし、一部の神経変性疾患では、細胞周期への再突入が起こります。細胞周期に再突入できるニューロンは、アポトーシスを起こし、疾患の表現型に至る可能性が非常に高くなります。アルツハイマー病では、罹患ニューロンは、リン酸化Mcm2、細胞周期調節因子であるサイクリンD、Cdk4、リン酸化Rb、E2F1、サイクリンEなどのDNA複製の兆候を示します。細胞周期が再活性化される直接的なメカニズムについては、現在ほとんど解明されていませんが、MiR26bがサイクリンE1の発現を上昇させ、p27Kip1の発現を低下させることで、細胞周期の進行の活性化を制御している可能性があります（Busser et al., 1998; Yang et al., 2003）。

アルツハイマー病のニューロンは、有糸分裂に入る能力をほとんど示さず、急速な有糸分裂を起こさない限り、四倍体状態で長期間生存することができます。これらのニューロンはS期に入りDNAを複製することができますが、G2期で阻害されます。

罹患四倍体ニューロンおよび罹患していない四倍体ニューロンでは、発達過程および疾患の進行中にG2/Mチェックポイントを通過すると細胞死に至る。これは、G2/Mチェックポイントが四倍体ニューロンの生存を補助していることを示唆している。これは、脳由来神経栄養因子（BDNF）阻害剤を四倍体細胞に添加することでG2/Mチェックポイントを除去し、細胞死を誘導する実験によって裏付けられている。BDNFは受容体TrkBと、サイクリンBおよびCdk1を減少させる能力を介してG2/M移行を阻害する。G2/M移行後にニューロンがアポトーシスを起こすメカニズムはまだ完全には解明されていないが、Cdk1がプロアポトーシス因子BadのSer128をリン酸化することでBadを活性化することが知られている（Frade, 2000）。

運動間核移動

分裂期核移動は、発生中の神経上皮の特徴であり、細胞周期の進行に伴い細胞核が周期的に移動することを特徴とする。発生中の神経上皮は神経前駆細胞からなる組織であり、各細胞は心室表面から層側にかけて上皮の全層に広がっている。細胞核は組織の頂端-基底軸に沿って異なる位置を占める。S期は基底側付近で起こるのに対し、有糸分裂は心室頂側付近でのみ起こる。その後、核は基底側付近の上部領域に移動し、そこでS期を進行する。

この核の移動は細胞周期ごとに繰り返され、G1期には頂端から基底への移動、G2期には逆の基底から頂端への移動によって維持されます。INMは限られた空間内での有糸分裂イベントの量を最大化し、神経前駆細胞は基底小体を持っているため、有糸分裂で使用する有糸分裂紡錘体を組み立てるために核を頂端側に移動させる必要があると考えられています。INMを除去しても細胞周期の長さは変わらないため、INMは細胞周期に必須ではないことが報告されています。興味深いことに、細胞周期をブロックまたは遅延すると、それぞれINMが停止または短縮します。核移動は細胞周期の調節には必須ではありませんが、細胞周期調節因子はINMを厳密に制御しています（Del Bene、2011）。

参考文献

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