ニュートラルネットワーク（進化）

ニュートラルネットワークとは、機能または適応度が同等である点突然変異によって相互に関連した遺伝子の集合である。[ 1 ]各ノードは遺伝子配列を表し、各線は2つの配列を繋ぐ突然変異を表す。ニュートラルネットワークは、適応度地形における高く平坦なプラトーと考えることができる。中立進化の過程で、遺伝子はニュートラルネットワーク内をランダムに移動し、配列空間の領域を横断する。これは、堅牢性と進化可能性に影響を与える可能性がある。

遺伝的および分子的原因

タンパク質は変異に対して堅牢であるため、適応度ランドスケープには中立ネットワークが存在する。このため、中立変異によってリンクされた同等の機能の遺伝子の拡張ネットワークが形成される。[ 2 ] [ 3 ]タンパク質が変異に耐性なのは、多くの配列が非常に類似した構造フォールドに折り畳まれるためである。[ 4 ]タンパク質は、フォールドしていない状態や誤ってフォールドした状態よりもエネルギーが低いため（フォールディングの ΔΔG）、限られた数の天然立体配座をとる。[ 5 ] [ 6 ]これは、分散した内部の協調的相互作用ネットワーク（疎水性、極性、共有結合）によって実現される。[ 7 ]タンパク質構造の堅牢性は、機能を損なうほど破壊的な単一変異が少数であることから生じる。タンパク質は凝集を避けるようにも進化してきた[ 8 ] [ 9 ]タンパク質は、その構造において凝集しやすいβシートモチーフの露出を減らすために、負の設計特徴を示すという証拠がある。 [ 10 ]さらに、遺伝コード自体が、ほとんどの点突然変異が類似したアミノ酸につながるように最適化されている可能性があるという 証拠もある（保守的）。[ 11 ] [ 12 ]これらの要因が組み合わさって、中立的およびほぼ中立的な突然変異の割合が高い突然変異の適応度効果の分布が形成される。 [ 13 ]

進化

中立ネットワークは、配列空間において同等の機能を持つ配列のサブセットであり、適応度地形において広く平坦なプラトーを形成します。したがって、中立進化は、ある配列ノードの集合から中立ネットワークを経由して別の配列ノードのクラスターへと集団が拡散する様子として視覚化できます。進化の大部分は中立的であると考えられているため、[ 14 ] [ 15 ]遺伝子変化の大部分は、拡張的な中立ネットワークを通じた移動です。

堅牢性

それぞれの円は機能的な遺伝子変異を表し、線はそれらの間の点突然変異を表します。明るいグリッド領域は適応度が低く、暗い領域は適応度が高いことを示します。( a ) 白い円には中立的な近傍配列が少なく、黒い円には中立的な近傍配列が多くあります。明るいグリッド領域には円が含まれません。これは、これらの配列の適応度が低いためです。( b ) 中立ネットワーク内では、集団は中心に向かって進化し、「適応度の崖」（暗い矢印）から離れると予測されます。

配列の中立近傍の数が多いほど、突然変異に対して堅牢です。これは、突然変異によって、その配列が同等の機能を持つ配列に単純に中立的に変換される可能性が高いためです。[ 1 ]実際、中立ネットワーク内の異なる配列の中立近傍の数に大きな差がある場合、集団はこれらの堅牢な配列に向かって進化すると予測されます。これは、時には周囲中立性と呼ばれ、適応度地形の崖から集団が遠ざかる動きを表しています。[ 16 ]突然変異率、組み換え率、集団動態、中立地形の構造などの進化の力の相互作用は、中立ネットワーク内の遺伝子型の堅牢性の特性と予想される分布に影響を与えます。特に、突然変異率と組み換え率の比率は、中立ネットワーク内の遺伝子型の局在、つまり高い固有中心性または特定の組み換えダイナミクスのアトラクターへの局在に影響を与えることが示されている。[ 17 ]

これらのプロセスは、in silicoモデル[ 18 ]に加えて、シトクロムP450 [ 19 ]とβ-ラクタマーゼ[ 20 ]の実験的進化によって確認され始めている。

進化可能性

遺伝的浮動と選択の相互作用に対する関心は、1930年代にシフトバランス理論が提唱され、状況によっては遺伝的浮動が後の適応進化を促進する可能性があると提唱されて以来、存在し続けている。[ 21 ]この理論の詳細は大きく信用を失ったが、[ 22 ]浮動によって潜在的変異が生じ、それが現在の機能には中立であっても、新しい機能（進化可能性）の選択に影響を与える可能性があるという可能性に注目が集まった。[ 23 ]

定義上、中立ネットワーク内のすべての遺伝子は同等の機能を持つが、一部の遺伝子は新しい機能への適応進化の出発点となり得る無差別な活動を示す可能性がある。 [ 24 ] [ 25 ]配列空間の観点から見ると、現在の理論では、2つの異なる活動の中立ネットワークが重なり合う場合、中立的に進化する集団は、最初の活動の中立ネットワークの領域に拡散し、2番目の活動にアクセスできると予測されている。[ 26 ]これは、活動間の距離が中立的に進化する集団がカバーできる距離よりも短い場合にのみ当てはまる。2つのネットワークの相互浸透の程度によって、配列空間内で無差別な活動の潜在的変異がどれほど一般的であるかが決まる。[ 27 ]

数学的枠組み

中立突然変異がおそらく広範囲に及んでいたという事実は、1965年にフリーズと吉田によって提唱された。[ 28 ]木村資生はその後、1968年に中立進化理論を結晶化し[ 29 ]、キングとジュークスも独立して同様の理論を提唱した（1969年）。[ 30 ] 木村は、集団内のヌクレオチド置換率（すなわち、ゲノム内で1つの塩基対の置換が発生する平均時間）を計算し、それが約1.8年であることを見出した。ハルデーンの式によれば、このような高い率はどの哺乳類集団でも許容されないであろう。したがって彼は、哺乳類では、DNAの中立（またはほぼ中立）ヌクレオチド置換変異が 優勢に違いないと結論付けた。彼は、そのような突然変異が配偶子あたり年間およそ0～5件の割合で発生していると計算した。

シンプルな遺伝子型-表現型マップ。

後年、RNAをDNAの前駆分子とする新たなパラダイムが登場した。原始分子原理は1968年という早い時期にクリックによって提唱され[ 31 ]、現在ではRNAワールド仮説として知られる仮説につながった[ 32 ] 。DNAは主に完全に塩基対を形成した二重らせん構造をとるのに対し、生物学的RNAは一本鎖であり、複雑な塩基対形成相互作用を示すことが多い。これは、リボース糖に余分なヒドロキシル基が存在することで生じる水素結合形成能力の増大によるものである。

1970年代に、スタインとM・ウォーターマンはRNA二次構造の組合せ論の基礎を築きました。[ 33 ]ウォーターマンはRNA二次構造とその関連特性の初めてのグラフ理論的記述を与え 、それを使って効率的な最小自由エネルギー（MFE）折り畳みアルゴリズムを生み出しました。[ 34 ] RNA二次構造はN個のラベル付き頂点上の図として見ることができ、そのワトソン・クリック塩基対は上半平面で交差しない弧として表されます。したがって、二次構造は、暗黙の塩基対形成制約と互換性のある多くの配列を持つ足場です。後に、スミスとウォーターマンは、局所的配列アライメントを実行するアルゴリズムを開発しました。[ 35 ] RNA二次構造の別の予測アルゴリズムはヌシノフによって与えられました。[ 36 ]ヌシノフのアルゴリズムは、2文字のアルファベット上の折り畳み問題を平面グラフ最適化問題として記述し、最大化される量は配列文字列内の一致数でした。

1980年になると、Howellらは配列のすべての折り畳みの生成関数を計算しました[ 37 ]。一方、D.Sankoff（1985）は有限配列のアライメント、RNA二次構造（折り畳み）の予測、系統樹上のプロト配列の再構築のためのアルゴリズムを説明しました。[ 38 ]その後、WatermanとTemple（1986）は一般的なRNA二次構造を予測するための多項式時間動的計画法（DP）アルゴリズムを作成しました。[ 39 ]一方、1990年にはJohn McCaskillがRNA二次構造の完全な平衡分割関数を計算するための多項式時間DPアルゴリズムを発表しました。[ 40 ]これにより、RNAフォールディングの主な計算が、配列を特定の3D構造にマッピングすることから、配列を重み付けされた構造の全体集合にマッピングすることに変わり、フォールディングを介して配列に依存するRNAの適応度が平滑化され、より中立的なネットが容易になりました。

M. ZukerはNussinovら[ 36 ] 、 SmithとWaterman [ 35 ]、およびStudnickaら[ 42 ]の研究に基づいて 、MFE RNA二次構造の計算のためのアルゴリズムを実装しました[ 41 ]。その後、L. Hofacker（et al.、1994）[ 43 ]は、 MFEフォールディングとパーティション関数および塩基対形成確率の計算を統合したソフトウェアパッケージである Vienna RNAパッケージを発表しました。

ピーター・シュスターとW・フォンタナ（1994）は、配列から構造へのマップ（遺伝子型-表現型）へと焦点を移しました。彼らは逆フォールディングアルゴリズムを用いて、同じ構造を共有するRNA配列が配列空間にランダムに分布しているという計算論的証拠を提示しました。彼らは、ランダムな配列からわずか数回の変異によって共通の構造に到達できることを観察しました。これらの2つの事実から、彼らは、配列空間は同じ構造にフォールディングする最近傍変異体の中立的ネットワークによって浸透しているように見えると結論付けました。[ 44 ]

1997年、C. レイディス・スタドラーとシュスターは、 R​​NA二次構造の中立ネットワークの研究とモデリングのための数学的基礎を築きました。彼らはランダムグラフモデルを用いて、配置空間におけるランダムサブグラフの接続性に閾値が存在することを証明しました。この閾値は、中立近傍の割合λによってパラメータ化されます。彼らは、中立最近傍の割合が閾値λ*を超えると、ネットワークは接続され、配列空間に浸透することを示しました。この閾値を下回ると、ネットワークは最大の巨大な構成要素と複数の小さな構成要素に分割されます。この解析の主要な結果は、中立ネットワークの密度と接続性の閾値関数、およびシュスターの形状空間の予想に関するものでした。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]

参照

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