好中球の集塊

好中球細胞外トラップによる好中球の群集行動の例。好中球（緑）は感染肺組織中のアスペルギルス・フミガーツス（水色）の枝を群集的に取り囲み、枝を左側の好中球凝集体へと輸送する。濃い青色は肺組織、赤色はDNAを示す。

好中球の群動は、急性の組織炎症や感染に反応して働く、協調的な好中球運動の一種である。 [ 1 ]この用語は、感染に対する好中球の行動に似た昆虫の群動特性に由来する。これらのプロセスは主にマウスの組織で研究されており、マウスの耳組織の研究は好中球の動きを観察するのに非常に効果的であることが証明されている。好中球の群動は典型的には組織の表面層に集まるため、マウスの耳組織の薄さはこのプロセスを研究するための良いモデルとなる。[ 2 ]さらに、ゼブラフィッシュの幼生は発生の最初の数日間は半透明であるため、主に好中球の動きの研究に使用されてきた。ゼブラフィッシュの好中球を蛍光標識するトランスジェニック系統を用いると、炎症反応の過程で落射蛍光顕微鏡または共焦点顕微鏡によって細胞を追跡することができる。 [ 3 ]この方法により、好中球の特定のサブポピュレーションを追跡し、炎症の誘発と治癒過程におけるそれらの起源と運命を観察することができます。ゼブラフィッシュを用いて好中球群動態を研究するもう一つの利点は、この生物の適応免疫が生後約4週齢まで発達しないことです。これにより、適応免疫応答とは独立して、好中球の運動やその他の宿主免疫応答を研究することが可能になります。[ 4 ]

歴史

かつて好中球は完全に均質な（同じ種類の）集団と考えられていましたが、近年、そうではないことを示す発見がありました。好中球は、成熟好中球の混合物（不均一性）であり、TLR（Toll様受容体）のサイトカイン発現、免疫応答におけるマクロファージの活性化、宿主抵抗性、そして最後にin vitroでの血管新生と腫瘍形成に基づいて分類されています。[ 1 ]

コミュニケーション

好中球には、ホモタイプとヘテロタイプの2種類のコミュニケーション形態があります。ホモタイプコミュニケーションは、好中球同士の間で行われ、感染や炎症と闘う際のシグナル伝達に関与しています。この種のコミュニケーションを行うために、好中球は血管内皮と基底膜を通過して間質腔（IF）へと移動する必要があります。これは、好中球間で相互作用するシグナル伝達経路と、走化性因子の勾配によって促進されます。好中球は、互いのコミュニケーションに加えて、好中球体内で免疫機能に直接関与する白血球ともコミュニケーションを行う必要があります。これは、ヘテロタイプコミュニケーション（好中球間）と考えられます。異型間コミュニケーションの機能には、エフェクター分子の分布を制御すること、免疫応答を誘導すること、そして除去された後も細胞に持続的な影響を及ぼすことなどが含まれる。この種のコミュニケーションはクロストークとも呼ばれる。[ 1 ]

バリエーション

耳介に寄生虫を注入して感染させたマウスのリンパ節を研究した結果、好中球の集塊には一過性と持続性の2種類があることが明らかになりました。一過性の集塊は、10～150個の好中球が10～40分以内に複数の小細胞クラスターを形成し、その後急速に分散するのが特徴です。分散した好中球は、近くの集塊の中心に合流しますが、多くの場合、好中球グループが好中球を補充しようと争うため、競争が発生します。持続性の集塊では、300個以上の好中球がクラスターを形成し、補充は40分以上持続しました。これらの持続性の集塊は、大細胞のクラスター形成を伴う好中球の継続的な補充も特徴としており、一過性の集塊よりも安定しており、長期間（数時間）持続します。一過性群集と持続性群集の両方において、形成された好中球クラスターは互いに競合し、より大きなクラスターがより小さなクラスターから好中球を引き寄せているように見えました。この研究では、群集形成には2つの異なる段階があることも明らかになりました。第1段階は、少数の「先駆者」好中球が最初のシグナルに反応して小さなクラスターを形成する段階で発生し、その後、第2段階では好中球の大規模な移動が起こり、複数の細胞クラスターの成長につながります。移動に関しては、好中球は走化性遊走と呼ばれる動きをします。これは、集積（群集に向かう）または群集から外へ移動することによって、群集の中心に出入りするものです。もう1つの動きは、個々の好中球が競合しているときに、群集から群集へと移動する動きです。これらの2種類の群集に関する興味深い事実の一つは、同じ破壊された組織内で協力して働き、炎症を起こした組織を元の構成に戻すことができるということです。[ 5 ]

群れの正確な大きさや期間は、感染部位の組織の種類だけでなく、特定の炎症状態によっても異なります。群れの表現型に影響を与える要因はいくつかあり、初期の組織損傷の大きさ、病原体の存在、二次細胞死の誘発、集まった好中球の数などです。[ 6 ]針刺しによるマウスの無菌組織の大規模な組織損傷とレーザー光線による小さな損傷を比較した研究では、針刺しの方がより大きく長い群れ反応が引き起こされることが示されました。針による損傷の後、数百から数千の好中球が集まり、安定した細胞クラスターを形成し、時には数日間持続しました。[ 7 ]それに比べて、レーザー誘発損傷から生じた好中球群れでは、約50〜330の好中球しか集まらず、数時間持続しました。病原体の存在も好中球群の規模を拡大させる可能性があるが、これは必ずしも異物として存在するからではなく、感染部位において病原体が引き起こす細胞死の増加によるものである。感染部位で細胞が溶解すると、その部位への好中球の集積を促進する様々なシグナル因子が放出される。さらに、集積中の好中球の死は、より多くの好中球を集積させるためのシグナル因子をさらに放出するため、集積される初期の好中球量は、集積中の伝播効果の大きさに影響を与える。[ 6 ]

ステージ

ステージ1～3

好中球の群集プロセスは、5つの段階に分類されます。群集の開始、群集の増幅、細胞間シグナル伝達によるさらなる群集の増幅、群集の凝集と組織リモデリング、そして骨髄細胞の動員と群集の解消です。好中球群集の第一段階では、「パイオニア」好中球が感染部位または炎症部位に反応します。損傷部位に近い好中球は、5～15分以内にランダム運動から走化性運動に切り替え、感染部位に向かって群集します。[ 8 ]第二段階では、パイオニア好中球は組織のより遠隔領域から来る第二波の好中球を引き寄せます。損傷部位への移動方法は、好中球が向かう組織環境によって異なります。皮膚の結合組織などの血管外空間における好中球の集束は、インテグリンタンパク質の助けを借りずに、走化性因子の勾配による好中球の誘引なしに行われる。好中球は、アクトミオシン細胞骨格によって生成される力によって誘導され、抵抗の最も少ない経路を通って感染部位へと移動する。[ 9 ]しかし、血管内組織環境では、好中球の移動は、内皮細胞の内腔表面におけるインテグリンと走化性因子シグナルに依存する。この過程では、遠方の好中球が炎症シグナルによってリクルートされ、インテグリンの作用を受けて血管壁に沿って移動し、好中球集束部位に到達する。[ 10 ]

第3段階では、群発する好中球はロイコトリエンB4（LTB4 ）による細胞間コミュニケーションを通じてフィードフォワード方式でその動員を増幅することができる。好中球動員の伝播により、炎症部位に複数の高密度の好中球細胞クラスターが形成される。2013年の研究では、LTB4に対する高親和性受容体（LTB4R1）を欠損する好中球は、群発の後期段階で好中球動員を減少させることが示された。さらに、炎症部位に近接する細胞は対照細胞と同様の走化性を示したが、遠位細胞はほとんど引き寄せられなかった。この知見は、初期に動員される近位の好中球はLTB4R1欠損の影響を受けないが、好中球群発の伝播に必要な遠位の好中球は群発部位に動員されないことを示唆している。これらの結果は、LTB4が長期にわたる好中球群集反応と組織の遠隔部位からの好中球のリクルートメントの重要なシグナル伝達分子であることを示唆している。[ 11 ]

ステージ4～5

ステージ 1～3 の後、好中球は細胞クラスター内で動きが鈍くなり、凝集体を形成し始める。この第 4 ステージでは、好中球凝集体が周囲の細胞外組織領域の再配置を助け、炎症中心にコラーゲンのない領域を作り出し、最終的に創傷シールを形成してその部位を残りの組織から隔離する。この正確なメカニズムは不明だが、細胞クラスター由来の好中球プロテアーゼが周囲の組織環境を除去する役割を果たしていると考えられている。[ 8 ]これらの好中球凝集体は、ステージ 1～3 での絶え間ない移動とは対照的に、クラスター内に高濃度の走化性因子が生じてクラスター内での局所的な好中球相互作用が促進されることにより安定する。さらに、好中球はクラスター内で接着性遊走モードに切り替わり、これにより凝集体がさらに安定化し、好中球がクラスターから離れるのを防ぐことができる。このスイッチは、好中球凝集体内のLTB4やその他の走化性因子の追加分泌によって引き起こされると考えられています。[ 11 ]

第5段階では、炎症の消失とともに集塊形成反応は終結し、凝集体は溶解する。この段階のメカニズムについてはほとんど解明されていないが、好中球あるいは組織環境からの外部因子によって制御されている可能性がある。レーザー誘発皮膚損傷モデルでは、好中球凝集は通常40～60分後に停止し、これは二次的な骨髄系細胞集塊の出現と同時に起こる。ノックインマウスを用いた研究では、この段階では骨髄系細胞は好中球よりも遅く移動し、好中球凝集体の周囲に集まることが示されている。これらの骨髄系細胞は、好中球走化性誘引物質の伝播シグナルを阻害したり、組織空間内に競合する誘引物質を作り出して好中球凝集を弱めたりする可能性がある。[ 8 ] [ 11 ]

外部要因

好中球の群集について議論する際には、これらの好中球が集団であれ単独であれ、その移動中に何が起きているかに影響を与える外部環境の他の要因についても検討することが重要です。好中球への大きな影響は、何らかの炎症性の問題が生じている場合に生じます。これは、好中球自身のクラスター形成とリクルートに関わるオートクリンおよびパラクリンシグナル伝達に影響を与えるからです。好中球の群集は、関与する組織の種類、近くの組織特異的な細胞または免疫細胞、[ 12 ]および化学誘引物質と呼ばれるもの（細菌が濃度が増加する方向に移動するように作用する化学物質がある場合）という3つの主な外部要因の影響を受けます。コミュニケーションがどのように起こるかに影響を与える外部要因の1つは組織の状況であり、これらはそれぞれ群集形成（好中球群のサイズと持続性）に影響を与える特定のシグナルを持っています。これらのタイプには、血管外遊走と血管内遊走の2つがあります。血管外遊走は、インテグリン非依存性の間質運動と、好中球誘引に影響を及ぼすLTB4などの可溶性方向性因子の利用によって生じます。血管外遊走は線維性（例：皮膚）と細胞に富む（例：リンパ節）から構成され、血管内遊走は洞内遊走から構成され、肝臓がその例です。[ 5 ]

群がる信号

好中球群集の誘因となるのは、PAMP（病原体関連分子パターン）とDAMP（損傷関連分子パターン）の2つです。好中球群集における注目すべき特性の一つは、組織が損傷を受けた際に反応する、保存された防御機構であるということです。これは、耳、肝臓、肺、皮膚など、体の様々な組織で起こり得ます。好中球群集は病原体の封じ込めにも関与し、異物を局所に留めておくことで、後の治療や体外への排出を容易にします。[ 13 ]

図1：この図は好中球の集束の開始と停止を示しています。[ 13 ]

上の図では、好中球の群集形成の開始は、損傷、真菌、または細菌によって引き起こされることがわかります。前述のように、PAMPとDAMPが最初の好中球群集形成を引き起こします。次に、化学誘引物質であるLTB4とCXCL2が、損傷や異物に対する細胞内反応のカスケードを引き起こすシグナルをさらに促進します。これらが群集凝集と呼ばれるプロセスを開始し、細菌やその他の物質が集まり、巨大な「球状」の細菌を形成します（上の図の2番目の緑色の矢印の後）。図の別の部分には、LTB4とCXCL2の上の四角形にカルシウム、補体、ATP、コネキシン43、インテグリンが含まれています。これらも化学誘引物質のシグナルを増幅し、群集凝集をさらに促進することで、群集凝集に寄与します。しかし、NADPHオキシダーゼ2（NOX2）は、化学誘引物質の負の調節因子であり、これらのイベントの進行を妨げる可能性があります。これらのイベントは、好中球の群集がどのように始まるかを示していますが、次のステップでは、細菌、真菌、または損傷が治癒し、体が健康と幸福のためにこのプロセスを必要としなくなったときに、このプロセスが終了することを説明します。好中球の群集を終わらせる上で最も重要なステップは、GPCRキナーゼ2（GRK2）がGPCR（Gタンパク質共役受容体）をリン酸化または脱感作することです。その後、他の3つ、リポキシンA4、リゾルビングE3、およびw-OH-LTB4がGRK2を支援して、このプロセスを完全に停止させます。[ 13 ]

シグナル伝達の必須調節因子

シグナル伝達の調節因子の一つにカルシウムがあります。カルシウムは、LTB4やCXCL2といった走化性因子の正の調節因子の一つです。細胞はカルシウムを得るために、細胞内の小胞体（ER）または細胞外マトリックスからカルシウムを取り込む必要があります。小胞体へのカルシウムの隔離のために、細胞はSOCE（ストア作動性カルシウム流入）と呼ばれるプロセスを用いて受容体を介した一連のシグナル伝達を誘導し、ERからのカルシウム放出を刺激します。細胞外からカルシウムを運ぶには、CRAC（カルシウム放出活性化カルシウムチャネル）（ORAIファミリーと呼ばれるものも含む）を用いた、はるかに複雑なプロセスが行われます。しかし、これが起こる前に、間質相互作用分子タンパク質（STIM）がカルシウムを検知する必要があり、これによりERは変化を感知して形状を変化させ、これらのCRACチャネルが細胞内ERと細胞外空間の間をゲートすることでカルシウムが細胞内に入り込み、カルシウムに依存する下流機構を駆動できるようになります。群集運動中、好中球は群集の中心で持続的なカルシウム活性を示し、カルシウム波を生成します。[ 14 ] [ 15 ]

制御のもう一つの要素として、ケモカインとサイトカインが挙げられます。好中球の集群化において協調的に作用するケモカインには、CXCL2とLTB4の2つがあります。CXC​​L2が実際に集群化を促進し、顕著な影響を与えることを明らかにするために、実験が行われました。しかし、CXCL2だけが作用するよりも少し複雑でした。CXCR1、BLT1、BLT2の阻害と相まって、走化性因子の誘導（走化性指数とも呼ばれる）が低下しました。つまり、CXCL8と呼ばれるケモカインは、基本的にCXCR1とCXCR2のリガンドであり、LTB4とともに好中球の集群化を積極的に促進します。[ 1 ]

好中球の基礎

好中球の集塊運動を正しく理解するには、好中球の構造と機能の基本を理解する必要があります。好中球は体内で最も多く存在する白血球（WBC）であり、免疫系における役割で知られています。

[ 16 ]

図2は、好中球が外来抗原や細菌を攻撃して排除する主な3つの方法を示しています。左上は脱顆粒を示しています。これは、好中球自身が分解し、細菌が存在する外部循環に物質を放出するプロセスです。これらの物質は細菌を破壊・分解する働きをします。右上の2つ目の方法は貪食です。これは、細菌が細胞膜によって好中球に取り込まれ、取り込まれて液胞を形成する過程です。貪食プロセスは細菌から始まり、液胞を形成し始めるとファゴソームへと変化し、最終的に分解された細菌と好中球環境からの内容物を含んだファゴリソソームになります。これらの内容物には、細菌を分解する酵素が含まれており、内部環境の低pHと相まって作用します。最後に、画像の下部はNETosisを示しています。他の細菌と比較して、好中球ははるかに大きいため、このプロセスに対抗する必要があります。このプロセスには、ヒストンやミエロペルオキシダーゼ、エラスターゼなどのタンパク質にDNAが巻き付いたNET（好中球細胞外トラップ）の形成が含まれます。これらのDNA鎖の延長部はヘルパータンパク質とともに細菌を包み込み、細菌を分解します。これら3つのプロセスはすべて、好中球が異物を標的として破壊するという、体内での主な役割を示しています。[ 17 ]

参考文献

  1. ^ a b c d Tan SY, Weninger W (2017年2月). 「炎症における好中球遊走：細胞間シグナル伝達とクロストーク」Current Opinion in Immunology . 44 : 34–42 . doi : 10.1016/j.coi.2016.11.002 . PMID  27951434 .
  2. ^ Chtanova T, Schaeffer M, Han SJ, van Dooren GG, Nollmann M, Herzmark P, et al. (2008年9月). 「感染時におけるリンパ節における好中球遊走のダイナミクス」 . Immunity . 29 (3): 487–96 . doi : 10.1016/ j.immuni.2008.07.012 . PMC 2569002. PMID 18718768 .  
  3. ^ Henry KM, Loynes CA, Whyte MK, Renshaw SA (2013年10月). 「好中球生物学研究のためのモデルとしてのゼブラフィッシュ」. Journal of Leukocyte Biology . 94 (4): 633–42 . doi : 10.1189 / jlb.1112594 . PMID 23463724. S2CID 23670200 .  
  4. ^ Dixon G, Elks PM, Loynes CA, Whyte MK, Renshaw SA (2012). 「ゼブラフィッシュ組織好中球寿命のin vivo測定法」 . ISRN Hematology . 2012 915868. doi : 10.5402/2012/915868 . PMC 3403168. PMID 22844608 .  
  5. ^ a b Kienle K, Lämmermann T (2016年9月). 「好中球スウォーミング：好中球組織反応の必須プロセス」.免疫学的レビュー. 273 (1): 76– 93. doi : 10.1111/imr.12458 . PMID 27558329. S2CID 21179048 .  
  6. ^ a b Lämmermann T (2016年7月). 「好中球群集の眼：炎症組織および感染組織において好中球を誘導するナビゲーションシグナル」. J​​ournal of Leukocyte Biology . 100 (1): 55– 63. doi : 10.1189/jlb.1MR0915-403 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-002C-C359-0 . PMID 26416718. S2CID 37145965 .  
  7. ^ Ng LG, Qin JS, Roediger B, Wang Y, Jain R, Cavanagh LL, 他 (2011年10月). 「マウス真皮における無菌組織損傷に対する好中球反応の可視化により、3段階のカスケードイベントが明らかになる」 . The Journal of Investigative Dermatology . 131 (10): 2058–68 . doi : 10.1038/jid.2011.179 . PMID 21697893 . 
  8. ^ a b c Park SA, Choe YH, Park E, Hyun YM (2018年5月). 「マウス耳真皮における光毒性誘発性細胞死および組織損傷に対する好中球クラスタリングのリアルタイムダイナミクス」 . Cell Adhesion & Migration . 12 (5): 424– 431. doi : 10.1080/19336918.2018.1471322 . PMC 6363031. PMID 29733749 .  
  9. ^ Lämmermann T, Germain RN (2014年3月). 「白血球間質遊走の多様な側面」 .免疫病理学セミナー. 36 (2): 227–51 . doi : 10.1007/s00281-014-0418-8 . PMC 4118216. PMID 24573488 .  
  10. ^ McDonald B, Pittman K, Menezes GB, Hirota SA, Slaba I, Waterhouse CC, et al. (2010年10月). 「血管内危険信号が好中球を無菌炎症部位へ誘導する」. Science . 330 (6002): 362–6 . Bibcode : 2010Sci...330..362M . doi : 10.1126 /science.11 ​​95491. PMID 20947763. S2CID 39925077 .  
  11. ^ a b c Lämmermann T, Afonso PV, Angermann BR, Wang JM, Kastenmüller W, Parent CA, et al. (2013年6月). 「好中球群は生体内細胞死部位でLTB4とインテグリンを必要とする」 . Nature . 498 (7454): 371–5 . Bibcode : 2013Natur.498..371L . doi : 10.1038/nature12175 . PMC 3879961. PMID 23708969 .  
  12. ^ Gern BH, Klas JM, Foster KA, Kanagy ME, Cohen SB, Plumlee CR, et al. (2025-07-30). 「早期かつ拮抗的な好中球およびCD4 T細胞反応が肺結核の病態を形作る」 . Journal of Experimental Medicine . 222 (10) e20250161. doi : 10.1084/jem.20250161 . ISSN 0022-1007 . PMC 12309470. PMID 40736456 .   {{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)
  13. ^ a b c Song Z, Bhattacharya S, Clemens RA, Dinauer MC (2023年10月). 「健康と疾患における好中球群集の分子制御：食細胞酸化酵素からの教訓」 . iScience . 26 ( 10) 108034. Bibcode : 2023iSci...26j8034S . doi : 10.1016/j.isci.2023.108034 . PMC 10579437. PMID 37854699 .  
  14. ^ Poplimont H, Georgantzoglou A, Boulch M, Walker HA, Coombs C, Papaleonidopoulou F, et al. (2020-07-20). 「損傷組織における好中球の群れはコネキシンと協調的なカルシウム警報シグナルによって調整されている」 . Current Biology . 30 (14): 2761–2776.e7. Bibcode : 2020CBio...30E2761P . doi : 10.1016/ j.cub.2020.05.030 . ISSN 1879-0445 . PMC 7372224. PMID 32502410 .   
  15. ^ Strickland E, Pan D, Godfrey C, Kim JS, Hopke A, Degrange M, et al. (2024). 「自己消滅型リレー波がヒト好中球のスウォーミングの恒常性制御を可能にする」 . Developmental Cell . 59 (19): 2659–2671.e4. bioRxiv 10.1101/2023.06.27.546744 . doi : 10.1016/j.devcel.2024.06.003 . PMC 11461132. PMID 38971157 .   
  16. ^ Tan SY, Weninger W (2017年2月). 「炎症における好中球遊走：細胞間シグナル伝達とクロストーク」Current Opinion in Immunology 44 : 34–42 . doi : 10.1016 /j.coi.2016.11.002 . PMID 27951434 . 
  17. ^ Rosales C (2018). 「好中球：炎症において多くの役割を果たす細胞、それとも複数の細胞タイプ？」 . Frontiers in Physiology . 9 113. doi : 10.3389/fphys.2018.00113 . PMC 5826082. PMID 29515456 .  
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