ノジュラリン
ノジュラリンR
ノジュラリンRペプチドの2D構造。
名前
その他の名前
シクロ[(2 S ,3 S ,4 E ,6 E ,8 S ,9 S )-3-アミノ-9-メトキシ-2,6,8-トリメチル-10-フェニル-4,6-デカジエノイル-D-γ-グルタミル-(2 Z )-2-(メチルアミノ)-2-ブテノイル-(3 S )-3-メチル-D- β-アスパルチル-L-アルギニル]
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェビ
チェムブル
ケムスパイダー
EC番号
  • 621-437-9
ケッグ
ユニイ
  • InChI=1S/C41H60N8O10/c1-8-31-38(54)48-34(40(57)58)26(5)36(52)46-29(15-12-20-44-41(42)43)37(53)45 -28(25(4)35(51)47-30(39(55)56)18-19-33(50)49(31)6)17-16-23(2)21-24(3)32(59-7)22-27-13-10-9-11-14- 27/h8-11,13-14,16-17,21,24-26,28-30,32,34H,12,15,18-20,22H2,1-7H3,(H,45,53)(H,46,52)(H,47,51)(H,48,54)(H,55,56)(H,57,58)(H4,42,43,44)/b17-16+,23-21+,31-8-/t24-,25-,26-,28-,29-,30+,32-,34+/m0/s1 ☒北
    キー: IXBQSRWSVIBXNC-HSKGSTCASA-N ☒北
  • C/C=C\1/C(=O)N[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@H](CCC(=O)N1C)C(=O)O)C)/C=C/C(=C/[C@H](C)[C@H](CC2=CC=CC=C2)OC)/C)CCCNC(=N)N)C)C(=O)O
プロパティ
C 41 H 60 N 8 O 10
モル質量824.977  g·mol −1
危険
GHSラベル：
GHS06: 有毒GHS07: 感嘆符
危険
H300、H310、H315、H317、H319、H330、H335
P260、P262、P264、P270、P271、P272、P280、P284、P301+P310、P302+P350、P302+P352、P304+P340、P305+P351+P338、P310、P312、P320、P321、P330、P332+P313、P333+P313、P337+P313、P361、P362、P363、P403+P233、P405、P501
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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ノジュラリンは、シアノバクテリアNodularia spumigena [ 1 ] などによって産生される強力な毒素である。[ 2 ]この水生光合成シアノバクテリアは、世界中の汽水域で藻類ブルームとして目に見えるコロニーを形成する。[ 3 ] Nodularia spumigenaの晩夏のブルームは、世界最大級のシアノバクテリアの大量発生の一つである。シアノバクテリアは多くの毒性物質から構成されており、中でもミクロシスチンとノジュラリンは区別が難しい。両者の間には構造と機能の大きな相同性があり、ミクロシスチンの方がより詳細に研究されている。このため、ミクロシスチンから得られた知見はノジュラリンにも拡張されることが多い。[ 4 ]

ノジュラリンRは主要な毒素変異体ですが、現在までに10種類のノジュラリン変異体が発見されています。ノジュラリンは環状非リボソーム性ペンタペプチドであり、N-メチルジデヒドロアミノ酪酸やβ-アミノ酸ADDAなどのいくつかの珍しい非タンパク質性アミノ酸を含んでいます。これらの化合物は比較的安定しており、光、温度、マイクロ波による分解はほとんど起こりません。[ 5 ]

ノジュラリンは、胃腸炎、アレルギー性刺激反応、肝疾患の原因となることがしばしば指摘されています。[ 6 ]ノジュラリンRは、ヒトや他の動物の肝臓に深刻な損傷を引き起こす可能性のある強力な肝毒性物質として最も悪名高い物質です。WHOの飲料水におけるノジュラリン（ミクロシスチンLRから拡張）の濃度限度は1.5 µg/Lです。[ 7 ]

生理化学的性質

ノジュラリンRの分子式はC 41 H 60 N 8 O 10で、平均分子量は824.963 g/molです。この化合物は8つの立体中心を有します。[ 8 ]固体です。メタノールに溶解すると、ノジュラリンは2 mg/mLになります。[ 9 ]ノジュラリンは、40℃（104°F）を超える温度、pH1未満、pH9を超える温度では徐々に分解します。[ 10 ]ノジュラリンは、通常、水中環境において加水分解や酸化による分解に対して耐性があります。 [ 11 ]ノジュラリンの危険な分解生成物は、一酸化炭素と二酸化炭素です。[ 12 ]

ノジュラリンの構造は、D-Masp 1 - Z 2 -Adda 3 -D-γ-Glu 4 - Mdhb 5という基本的な枠組みで表されます。ここで、Zは可変アミノ酸です。系統名「ノジュラリン-Z」（略してNOD- Z）は、アミノ酸の1文字コード（利用可能な場合は1文字コード、そうでない場合はより長いコード）に基づいて付与されます。一般的なNOD-Rの場合、Zアミノ酸はアルギニンです。[ 13 ]

作用機序

代謝

ノジュラリンは主に肝臓を標的とするが、血液、腸管、腎臓にも蓄積する。[ 14 ]肝臓では、この標的化により細胞骨格の損傷、壊死、肝細胞の急速な水疱形成が引き起こされる。細胞死と急速な水疱形成は、肝臓の細い血管も破壊する。この損傷により肝臓に血液が溜まり、肝臓重量が100%増加する可能性がある。ノジュラリン中毒による死は、この出血性ショックによって起こる。このショックは即効性があり、高用量を摂取してから数時間以内に発症する。[ 15 ]

分子レベルでさらに詳細に見ると、ノジュラリンは複雑な方法で処理されて毒性作用を誘発します。消化中、ノジュラリンは胆汁酸キャリア輸送系の非特異的有機アニオントランスポーターによる能動的な取り込みにより、小腸から肝臓へ拡散します。このトランスポーターは、消化管、腎臓、脳、肝臓で発現しています。[ 16 ]肝臓に入ったノジュラリンは、3つの重要な酵素、具体的にはセリン/スレオニンタンパク質ホスファターゼの触媒ユニットであるタンパク質ホスファターゼ1（PP-1）とタンパク質ホスファターゼ2A（PP-2A）、およびタンパク質ホスファターゼ3（PP-3）を阻害します。[ 17 ]これらの酵素はタンパク質からリン酸を除去することで作用し、タンパク質の機能を阻害します。

ノジュラリンはタンパク質ホスファターゼと相互作用し、酵素の阻害につながる重要な部位であることに重点が置かれています。

ノジュラリンのADDA側鎖（特にADDAが6E二重結合を有する部位）とホスファターゼの環状構造から遊離したD-グルタミルカルボキシル基との間の最初の非共有結合相互作用が毒性の源となる。ADDA基は疎水性溝と相互作用し、基質が活性部位の溝にアクセスするのを阻害することで、酵素（ホスファターゼ）の活性を阻害する。毒素-ホスファターゼ結合相互作用（ノジュラリン-PP-1、ノジュラリン-PP-2A）は非常に強力である。これが酵素活性の阻害につながる。注目すべきは、ノジュラリンがミクロシスチンと異なる点である。ノジュラリンはタンパク質ホスファターゼに非共有結合で結合するのに対し、ミクロシスチンは共有結合で結合する。[ 18 ]

さらなる相互作用には、ノジュラリンのメチルデヒドロアラニン残基の求電子α、β不飽和カルボニルとPP-1のシステイン273のチオールとのマイケル付加共有結合が含まれる。[ 19 ]ステップ2の共有結合は酵素活性の阻害に必須ではないが、活性の媒介に役立つ。この共有結合がないと、ノジュラリンのホスファターゼに対する親和性が10分の1以下に低下する。[ 20 ]タンパク質ホスファターゼの阻害は、細胞骨格タンパク質および細胞骨格関連タンパク質のリン酸化の増加をもたらす。細胞の中間径フィラメント、特にサイトケラチン8およびサイトケラチン18の過剰リン酸化は、タンパク質不均衡の主な原因である。タンパク質の不均衡は、これらのタンパク質の再分布および再配置を刺激し、細胞全体の形態および膜の完全性を変化させる。より具体的には、この再分布は肝細胞骨格におけるアクチンミクロフィラメントの崩壊と、α-アクチニンおよびタリンの転位につながる。隣接細胞との接触が減少し、洞毛細血管の安定性が失われ、その結果、急速に肝内出血が起こり、重篤な肝機能障害や死亡に至ることが多い。[ 21 ]

反応性酸化種

ノジュラリンはさらに、反応性酸化種（ROS）、具体的にはスーパーオキシドとヒドロキシラジカルの形成に関与しており、その結果、脂質、タンパク質、DNAの過酸化を介して酸化的DNA損傷を引き起こしますが、そのメカニズムは不明です。[ 22 ]

腫瘍促進活性

ノジュラリンは、細菌が腫瘍形成および腫瘍促進活性を有することから、発がん性への脅威として大きな注目を集めています。ノジュラリンの腫瘍促進活性はミクロシスチンよりもはるかに強く、これはノジュラリンの環状構造が小さく、肝細胞に容易に取り込まれるためと考えられています。この腫瘍促進活性は、TNF -αおよびプロトオンコゲンの遺伝子発現誘導を介して達成されますが、正確なメカニズムは不明です。さらに、腫瘍抑制遺伝子産物である網膜芽細胞腫およびp53は、リン酸化によって不活性化されます（上記参照）。腫瘍抑制遺伝子が不活性化されると、腫瘍の増殖が促進されます。

公衆衛生と疫学の観点から見ると、中国の地域における原発性肝癌と池、溝、河川、浅井戸の水中のノジュラリンとミクロシスチンとの間に相関関係がある。[ 23 ]

ラットを用いた非致死量のノジュラリン曝露実験では、腫瘍誘発および腫瘍促進活性を介した発がん性が示唆されました。これはPP-1およびPP-2Aの阻害によって達成されます。ノジュラリンは、腫瘍壊死因子α、c-jun、jun-B、jun-D、c-fos、fos-B、fra-1といったがん遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の発現に関与していることが示唆されています。ノジュラリンの発がん性をより深く理解するには、さらなるデータが必要です。[ 24 ]

医学的側面

症状

曝露症状には、口周りの水疱、喉の痛み、頭痛、腹痛、吐き気と嘔吐、下痢、乾いた咳、肺炎などがあります。[ 25 ]致死量に達しない量を長期間摂取した場合、肝臓への損傷が慢性肝疾患の症状として現れることがあります。これらの症状には、黄疸、出血しやすい状態、腹部の腫れ、精神状態の喪失または錯乱、眠気、昏睡などがあります。

ノジュラリンは、通常、魚や植物などの水生生物に影響を与えます。しかし、犬、羊、そしてヒトの死亡例も報告されています（Dawson et al.）。ノジュラリン中毒はヒトではそれほど一般的ではなく、ノジュラリン中毒として報告・確認された症例はごくわずかです。

暴露

ノジュラリンは、摂取、吸入、経皮接触によって症状を引き起こす可能性がある。曝露の方法には、レクリエーションスポーツ、プロの釣り、またはシャワーなどの家庭での使用における細菌の吸引、皮膚曝露、摂取、および/または吸入が含まれる。[ 26 ]従来の水処理プロセスでは、原水からノジュラリンとミクロシスチンを完全に除去できない。[ 27 ]ノジュラリンは、汚染された飲料水または汚染された魚介類を介して摂取されることもある。具体的には、ノジュラリンは、バルト海のアサリ、ムラサキイガイ、ヒラメ、タラ、イトヨで比較的高濃度で検出されており、ニシンとサケでは比較的低濃度で検出 されている。 [ 28 ]さらに、ノジュラリンは、腎臓透析中に汚染された水を介して人体に入ることが記録されている。[ 29 ]

毒物学

現在、毒素濃度は通常、細胞内のノジュラリンの量と、一定量の水に溶解したノジュラリンの量で表されます。ノジュラリンの暫定的な安全ガイドラインは1マイクログラム/リットルです。経口毒性における致死量（LD）はミクロシスチンから推定され、5mg/kgと報告されています。LDと吸入毒性に基づくノジュラリンの毒性は、有機リン系神経ガスの毒性に匹敵します。[ 30 ]

処理

ノジュラリン中毒は稀であり、中毒とノジュラリンを明確に区別することは依然として困難であるため、標準的な治療法は存在しません。さらに、ノジュラリンとミクロシスチンは急速かつ不可逆的な肝障害を引き起こすため、治療の効果はほとんど、あるいは全くありません。低濃度への慢性曝露も同様に肝臓に有害です。[ 31 ]曝露を避けるため、厳重な予防措置を講じる必要があります。[ 32 ]

研究によると、メラトニン（投与量：体重1kgあたり15mg）を投与中および投与後には、ノジュラリンによって引き起こされる酸化ストレスや損傷に対する保護機能がある可能性があることが示されています。[ 33 ]

安全性

ノジュラリン中毒のリスクがあるのは、海岸および湖岸地域から半径10km以内に生息するヒト、動物、植物です。さらに、50歳以上のヒトはリスクが高くなります。

リスクを低減するための安全ガイドライン、特に飲料水の清浄度基準の策定が重要です。微生物はノジュラリンの生分解と除去に効果があることが証明されており、公共水道におけるシアノバクテリアの異常増殖を抑制する上で有用となる可能性があります。防護服を着用し、目に見えるシアノバクテリアの異常増殖箇所を物理的に回避することで、偶発的な曝露を減らすことができます。

合成

ノジュラリンの生合成は現時点では十分に解明されていない。ノジュラリンの生合成は非リボソーム性であり、ペプチド合成酵素、ポリペプチド合成酵素、およびテーラリング酵素を含む多酵素複合体によって行われる。N . spumigena由来の遺伝子クラスターの配列が決定され、その機能は関連するミクロシスチン生合成遺伝子に関する知見から推定されている。[ 34 ]

ノジュラリンは他のシアノバクテリアによっても産生される可能性があります。植物と共生するイシクラゲ属の一部の株はノジュラリンを産生し、他の株はミクロシスチンを産生します。どのクラスの化合物が元々の肝毒素であったかは議論の的となりました。最近の研究者はノジュラリンがミクロシスチンの合成機構から進化したと主張していますが[ 2 ] [ 35 ]、古い論文の中にはその逆を主張するものもあります[ 36 ] 。

海綿動物Theonella swinhoeiに見られるノジュラリンは、系統学名ではノジュラリンVとして知られ、モツポリン。海綿動物がどのようにこの化学物質を生成するかは不明ですが、シアノバクテリアの共生生物に由来するのではないかと推測されています。 [ 37 ]

歴史

ノジュラリン中毒の最初の症例は、1878年にオーストラリアで動物（羊）に起こったものです。ノジュラリンRの化学構造は1988年に特定されました。1996年、ブラジルのカルアルーでは、地元の貯水池から採取された透析液が藍藻に汚染されました。血液透析患者がこの溶液に曝露し、131人中100人が急性肝不全を発症し、52人が中毒性肝炎を発症して死亡しました。[ 38 ]

参照

参考文献

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