グリシン脳症
病状
グリシン脳症（非ケトン性高グリシン血症）
その他の名称非ケトン性高グリシン血症（NKH）
グリシン
専門神経学、医学遺伝学、内分泌学 

グリシン脳症は、グリシン代謝のまれな常染色体劣性疾患 です。フェニルケトン尿症に次いで、グリシン脳症はアミノ酸代謝の2番目に多い疾患です。この疾患は、グリシン分解を担う酵素であるグリシン分解系の異常によって引き起こされます。この疾患にはいくつかの病型があり、症状の重症度や発症時期は様々です。症状は神経学的性質のみを有し、臨床的には体液や組織、特に脳脊髄液中のアミノ酸グリシンの濃度が異常に高くなることを特徴とします。

グリシン脳症は、患者にみられる生化学的所見にちなみ、「非ケトン性高グリシン血症」（NKH）と呼ばれることもあります。これは、プロピオン酸血症やその他の遺伝性代謝疾患でみられる「ケトン性高グリシン血症」を引き起こす疾患と区別するためです。混乱を避けるため、この疾患の臨床症状をより正確に表す「グリシン脳症」という用語がよく使用されます。

兆候と症状

典型的には、ミオクロニー発作を伴う重度の脳症として発症し、急速に進行し、最終的には呼吸停止に至ります。先天性代謝異常症やその他の原因による本症の標準的な評価では、異常は認められません（アシドーシス、低血糖、高アンモニア血症は認められず、他の臓器への影響もありません）。脳症乳児における顕著で持続的な吃逆は、非ケトン性高グリシン血症の典型的な所見として報告されています。[要出典]

遺伝学

グリシン脳症（非ケトン性高グリシン血症）は常染色体劣性遺伝様式を有する

グリシン脳症の発症率は6万人に1人と推定されており、フェニルケトン尿症に次いで2番目に多いアミノ酸代謝疾患です。グリシン分解系（GCS）の欠陥によって引き起こされます。GCSは4つのタンパク質サブユニットで構成されています。これらの4つのサブユニットはそれぞれ別々の遺伝子によってコードされています。これらの4つの遺伝子のうち3つの遺伝子の欠陥がグリシン脳症と関連付けられています。[1] : 790 

遺伝子 名称 パーセント
GLDC 「グリシン脱水素酵素」サブユニット（「グリシン脱炭酸酵素」とも呼ばれる）をコードする グリシン脳症の症例の約 70 ～ 75% は、GLDC遺伝子の変異によって発生します。
GCSTまたはAMT 「アミノメチルトランスフェラーゼ」サブユニットをコードする 症例の約 20% はAMT遺伝子の変異によって引き起こされます。
GCSH サブユニット「グリシン分解システムタンパク質H」をコードする GCSH遺伝子の変異は症例の1%未満を占める

GCSには4番目のユニットであるジヒドロリポアミド脱水素酵素（GCSL）が存在します。しかしながら、現在までにGCSLの変異がグリシン脳症に関連することは発見されていません。[要出典]

罹患患者のごく一部には、典型的には上記3つの遺伝子のいずれにも検出可能な変異が見られない患者もいます。しかしながら、グリシン分解酵素活性に欠陥が見られます。これは変異型NKHと呼ばれ、患者はGCS複合体に関連する補因子の1つをコードする遺伝子に変異を有し、例えばリポ酸合成や鉄硫黄クラスター生合成に欠陥が見られます。[2]

GCSタンパク質の欠陥は、複合体の正常な機能を妨げるか、あるいは複合体自体の形成を阻害する可能性があります。複合体がグリシンを適切に代謝できない場合、過剰なグリシンが体内の臓器や組織に蓄積し、毒性レベルに達します。脳および脳脊髄液中のグリシン濃度の上昇によって引き起こされる損傷は、特徴的な発作、呼吸困難、運動障害、知的障害を引き起こします。[要出典]

この疾患は常染色体劣性遺伝様式で遺伝します。「常染色体」という用語は、疾患に関連する遺伝子が常染色体上に存在することを意味します。常染色体劣性遺伝様式では、疾患を持つ子どもが生まれるためには、遺伝子の欠陥コピーが2つ（両親から1つずつ受け継いだもの）必要です。したがって、常染色体劣性疾患を持つ人の両親は、少なくとも1つの欠陥遺伝子コピーを持っています。常染色体劣性疾患では、欠陥遺伝子のコピーを1つだけ持つ人（ヘテロ接合体）は、疾患の「キャリア」とみなされます。キャリアは通常、疾患の兆候や症状を示しません。[3]

病態生理学

グリシンは最も単純なアミノ酸であり、立体異性体はありません。脳内では神経伝達物質として、脊髄や脳幹では抑制剤として、そして大脳皮質では興奮性作用を有します。グリシンは、 4つのタンパク質サブユニットからなる酵素複合体であるグリシン分解系（GCS）によって、最終生成物であるアンモニアと二酸化炭素に代謝されます。これらのサブユニットの欠陥はグリシン脳症を引き起こす可能性がありますが、この疾患の原因の一部はまだ不明です。通常、GCSは肝臓、脳、胎盤組織で最も高い酵素活性を示します。その主な機能の1つは、脳内の正常なグリシンレベルを維持することです。GCSの欠陥は、血漿および脳脊髄液中のグリシン濃度の上昇を引き起こします。[1]この疾患の正確な病態生理は不明ですが、脳内のグリシンの蓄積が症状の原因である可能性が高いと考えられています。[4]

グリシン脳症のあらゆる形態において、血漿中および脳脊髄液（CSF）中のグリシン濃度が上昇する。[1] : 793  罹患患者のCSF中のグリシン濃度は、典型的には血漿中よりも顕著に上昇し、それに伴い脳脊髄液中のグリシン濃度と血漿中のグリシン濃度の比も上昇する。この比は、バルプロ酸を投与されている患者においてもわずかに上昇することがある。[1] : 811 

グリシン脳症（非ケトン性高グリシン血症、NKH）は、グリシン濃度の上昇を引き起こす可能性のある他の代謝疾患と混同すべきではありません。例えば、特定の遺伝性「有機酸尿症」（別名「有機酸血症」）は、血漿および尿中のグリシン濃度の上昇を引き起こしますが、これらの疾患はグリシン分解系の欠陥によって引き起こされるものではなく、通常、脳脊髄液（CSF）中のグリシン濃度の上昇を伴いません。[5]グリシン脳症は、遺伝性有機酸尿症の患者では、CSF中のグリシン濃度が正常またはほぼ正常であるのに対し、血中および尿中のグリシン濃度に加えて、CSF中のグリシン濃度が不均衡に上昇するという点で独特です。[要出典]

グリシン代謝

グリシンは体内の細胞内で二酸化炭素とアンモニアに代謝されます。ミトコンドリアにおけるグリシン代謝を担うグリシン分解系は、Pタンパク質、Hタンパク質、Tタンパク質、Lタンパク質の4つのタンパク質サブユニットで構成されています。[1] : 793 

診断

分類

グリシン脳症にはいくつかの異なる形態があり、発症年齢、症状の種類、重症度によって区別できます。すべての形態のグリシン脳症は、知的障害（IQスコア20未満が一般的[6]）、筋緊張低下、無呼吸発作、脳奇形などの神経症状のみを呈します。[1] ：811 

グリシン脳症の古典的、あるいは新生児期の症状では、新生児は妊娠経過に異常はありませんが、無気力、筋緊張低下、無呼吸発作、ミオクローヌス発作を呈します。これらの発作は人工呼吸器を必要とする無呼吸へと進行し、しばしば死に至ることもあります。無呼吸の患者は生後2～3週で自発呼吸を回復できます。最初の発作から回復した後も、難治性の発作と重度の知的障害が残り、発達遅延が残ります。妊娠中に胎児の律動的な「しゃっくり」エピソードに気づいたと回想する母親もいますが、これは子宮内での発作エピソードを反映している可能性が高いと考えられます。[4]乳児型グリシン脳症の患者は、新生児期に無気力や昏睡を呈しませんが、筋緊張低下の既往歴を有することが多いです。発作はしばしば生じますが、その重症度や治療への反応性は様々であり、典型的には発達遅延が認められます。[7]グリシン脳症は、発熱時に発作性発作、運動失調、運動障害、および眼瞼麻痺を伴う軽症型として発症することもあります。これらの患者は、程度の差はあれ、発達遅滞も伴います。発症が遅い型では、典型的には知的機能は正常ですが、痙性両麻痺と視神経萎縮を呈します。[7]軽症型では、グリシン脳症の活動は著しく低下しますが、完全に消失するわけではありません。[8]

一過性新生児高グリシン血症は、ごく少数の症例で報告されています。これらの患者は、当初は典型的な症状と臨床検査値を示します。しかし、血漿および脳脊髄液中のグリシン濃度は通常8週間以内に正常化し、6例中5例において13歳までの追跡調査期間中に神経学的異常は認められませんでした。1例のみ、生後9ヶ月で重度の知的障害が認められました。一過性新生児高グリシン血症の原因として、新生児の未熟な脳と肝臓におけるグリシン分解系の活性が低いことが疑われています。[4]

治療

グリシンと結合して馬尿酸を形成する安息香酸ナトリウムと、グリシンが作用するN-メチル-D-アスパラギン酸受容体を弱く阻害するデキストロメトルファンによる治療は、軽症型の疾患の特定の症例において転帰を改善することが示されています。[8]

予後

予後は非常に不良です。2つの研究では、乳児期または幼児期における典型的な死亡年齢が報告されており、最初の研究では、男児の中央値死亡年齢は2.6歳、女児は1ヶ月未満と報告されています。[9] [6]

研究

治療への反応は様々であり、長期的および機能的な転帰は不明です。これらの疾患の疫学、遺伝子型と表現型の相関、転帰、そしてそれらが患者の生活の質に与える影響についての理解を深め、診断および治療戦略を評価するための基盤を提供するために、非営利の神経伝達物質関連疾患に関する国際ワーキンググループ（iNTD）によって患者登録簿が設立されました。[10]

社会と文化

NKHは希少疾患ですが、新たに診断された子供を持つ親への教育や遺伝子治療のための資金調達のために、非常に活発なコミュニティ活動を維持しています。この分野の慈善団体や支援団体には、ミカエレ財団、ジャック・リチャード・アーバン財団、NKHクルセイダーズなどがあります

参照

参考文献

  1. ^ abcdef Sarafoglou, Kyriakie; Hoffmann, Georg F.; Roth, Karl S.（編）.小児内分泌学および先天性代謝異常症. ニューヨーク：マグロウヒルメディカル. p. 811
  2. ^ マジェシア、プルヴィ;ソマシェカール、プニース・ヒリバート。ヘッバー、マラヴィカ。カダヴィゲレ、ラジャゴパール。プラヴィーン、バリケ・クリシュナ。ギリシャ、カッタ・モハン。シュクラ、アンジュ（2021年8月）。 「GCSH における両対立遺伝子開始喪失変異体、c. 1A > G は変異型非ケトン性高グリシン血症と関連しています。」臨床遺伝学。100 (2): 201–205。土井:10.1111/cge.13970。ISSN  0009-9163。PMC 9990824。PMID  33890291。 
  3. ^ 「常染色体劣性：MedlinePlus医療百科事典」。
  4. ^ abc 「非ケトン性高グリシン血症」McGraw Hill. 2016年3月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2011年9月22日閲覧。
  5. ^ 「有機酸血症：概要 -- GeneReviews -- NCBI Bookshelf」。2010年5月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  6. ^ ab Hennermann, Julia B.; Berger, Jeanne-Marie; Grieben, Ulrike; Scharer, Gunter; Hove, Johan LK Van (2011-10-15). 「グリシン脳症における長期転帰の予測：臨床調査」. Journal of Inherited Metabolic Disease . 35 (2): 253– 261. doi :10.1007/s10545-011-9398-1. ISSN  0141-8955. PMID  22002442. S2CID  25206831.
  7. ^ ab Adam, MP; Mirzaa, GM; Pagon, RA; Wallace, SE; Bean LJH; Gripp, KW; Amemiya, A.; Van Hove JLK; Coughlin c, II; Swanson, M.; Hennermann, JB (1993). 「非ケトチック高グリシン血症」.グリシン脳症. 国立生物工学情報センター, 米国国立医学図書館. PMID  20301531. 2011年9月22日閲覧。
  8. ^ ab Bjoraker, Kendra J.; Swanson, Michael A.; Coughlin, Curtis R.; Christodoulou, John; Tan, Ee S.; Fergeson, Mark; Dyack, Sarah; Ahmad, Ayesha; Friederich, Marisa W.; Spector, Elaine B.; Creadon-Swindell, Geralyn; Hodge, M. Antoinette; Gaughan, Sommer; Burns, Casey; Van Hove, Johan LK (2016). 「軽症非ケトン性高グリシン血症の兄弟姉妹における安息香酸およびデキストロメトルファンの神経発達転帰と治療効果」小児科学ジャーナル170 : 234– 239. doi : 10.1016/j.jpeds.2015.12.027 . PMID  26749113。
  9. ^ Hoover-Fong, JE; Shah, S.; Van Hove, JLK; Applegarth, D.; Toone, J.; Hamosh, A. (2004-11-23). 「65名の患者における非ケトン性高グリシン血症の自然史」. Neurology . 63 (10): 1847– 1853. doi :10.1212/01.wnl.0000144270.83080.29. ISSN  1526-632X. PMID  15557500. S2CID  23783707.
  10. ^ 「患者登録」。
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