ノリー病
主に眼に影響を及ぼす遺伝性疾患
病状
ノリー病
専門医学遺伝学 

ノリー病は、主に眼に影響を及ぼし、ほぼ必ず失明に至る稀なX連鎖劣性遺伝疾患です。ノリンシスチンノット成長因子遺伝子（ノリー病偽神経膠腫（NDP）遺伝子とも呼ばれる）の変異によって引き起こされます。[1] [2] ノリー病は、出生時または生後数週間以内に網膜剥離などの眼の病変に続いて視力障害を呈し、小児期から青年期にかけて進行します。通常は出生前に網膜変性症が始まり、出生時（先天性）または乳児期早期（通常は生後3ヶ月）に失明します。[3]

ノリー病の患者は白内障、白瞳（光が当たると瞳孔が白く見える）を発症する可能性があり、また眼球の縮小や虹彩の萎縮といった他の眼の発達障害も併発する可能性がある。[2]

先天性の眼症状に加えて、この疾患に罹患した人の大多数は、蝸牛の血管異常によって引き起こされる進行性の難聴を発症します。難聴は通常、幼少期に始まり、最初は軽度ですが、20代または30代になると進行が進みます。[4] [5]

この疾患に罹患した人の約30～50%は、認知機能障害、学習障害、運動協調障害、行動異常などの症状を呈する可能性があります。[2]これらの発達遅延は、視覚障害のみから予想されるものを超える場合が多くあります。さらに、精神病、攻撃性、認知機能低下などの行動面の問題も現れることがあります。知的障害は症例の20～30%に認められ、認知症はまれではあるものの、成人後期に発症することがあります。患者の約15%は、この疾患のすべての症状を呈すると推定されています。[6]

X連鎖劣性遺伝のため、ノリー病はほぼ男性に発症します。女性がノリー病と診断された例はごく稀で、症状のある女性保因者も報告されています。 [7] [8]特定の民族や人種に関連しない非常に稀な疾患であり、世界中（北米、南米、ヨーロッパ、アジア、オーストラリアを含む）で症例が報告されています。[9] [10] [ 11] [12] 400件以上の症例が報告されていますが、この疾患の有病率と発症率は依然として不明です。[13] [14]

プレゼンテーション

ノリー病で最初に観察される最も顕著な症状は眼症状である。初期の特徴は通常出生時または乳児期初期に特定され、親はしばしば異常な眼の特徴や、子供が光に反応しない点に気付く。[15] [16] [17]最初に目に見える所見は白瞳で、水晶体の後ろにある混乱した組織の塊から生じる灰黄色の瞳孔反射である。この物質には、すでに剥離した網膜が含まれている可能性があり、腫瘍と混同されることがあるため、偽神経膠腫と呼ばれる。[2] [13]ただし、罹患した乳児は正常サイズの眼球を持ち、虹彩、前房、角膜、眼圧には異常がない可能性がある。生後数ヶ月で、完全または部分的な網膜剥離が進行する。乳児期から小児期にかけて、患者は病気の進行性変化を経験する可能性がある。[2]病気の進行により、硝子体網膜出血、白内障の形成、虹彩の劣化（虹彩と水晶体または角膜の間に癒着形成）、前房の浅化（眼圧の上昇による眼痛の原因となる場合がある）を生じることが多い。[2]状況が悪化するにつれ、角膜が混濁する角膜混濁や帯状角膜症が起こる。眼圧が低下し、眼球が縮小する。ノリー病の最終段階では、眼球が小さく陥没し（眼球癆）、角膜が乳白色に見える。[2]ノリー病では聴覚症状がよく見られる。進行性難聴は患者の85～90％に起こると報告されており、発症は通常小児期から20代半ばまでに起こる。[9] [18]初期の難聴は感音性で、軽度かつ非対称性である。[2]思春期になると、高音域の難聴が現れ始めます。35歳までに、難聴は重度、対称性、広域スペクトルとなります。しかし、研究によると、聴力は低下するものの、話す能力は高いレベルで維持されることが示されています。[5]ノリー病のほとんどの人にとって、ゆっくりと進行する難聴は、先天性の失明よりも適応が困難です。[2]

追加特性

ノリー病の患者は、認知機能や行動にも症状が現れることがあります。発達遅滞や学習障害は、ノリー病の男性の約30～50%に見られます。[2]精神社会的障害や、特徴のはっきりしない行動異常もみられることがあります。ノリー病患者56名における眼球外症状を報告した研究では、認知障害（患者の28%）、自閉症スペクトラム症などの行動上の問題（患者の27%が自閉症または自閉症様疾患を呈していた）、発作性疾患やてんかんなどの神経学的特徴（患者の16%が発作または発作歴を報告した）、末梢血管疾患（患者の38%）が報告されています。[9]さらに、視覚障害のある子供は、光知覚の低下が昼夜の認識に影響するため、規則的な睡眠/覚醒サイクルを確立するのが難しいことが示されています。これは、個人の行動、気分、認知能力に影響を及ぼす可能性があります。[19]これに一致して、ノリー病患者のいくつかの症例報告では睡眠障害の存在が報告されている。[20]

末梢血管疾患（PVD）もノリー病と関連しています。ノリー病患者56名を対象とした研究では、21名（38%）がPVD（静脈瘤、末梢静脈うっ滞性潰瘍、勃起不全を含む）を報告しました。[9]ノリンというタンパク質が眼と内耳の血管発達に関与していることが知られており、PVDとの関連性も指摘されていることから、ノリンは体内で重要な血管新生機能を持つと考えられています。[21]

遺伝学

X連鎖劣性遺伝

ノリー病は、Xp11.4（遺伝子ID：4693）に位置するNDP遺伝子の変異によって引き起こされる稀な遺伝性疾患です。 [22] X連鎖劣性遺伝形式で遺伝します。つまり、ほぼ男性のみが罹患します。罹患男性の息子は変異を持ちませんが、娘は全員が変異の遺伝的保因者となります。女性保因者は通常、臨床症状を示さないものの、その子の50%に変異を伝えます。変異遺伝子を持つ娘も母親と同様に無症候性保因者となりますが、息子の50%は臨床症状を呈します。[要出典]

女性が臨床症状を呈する可能性は非常に低い。しかしながら、網膜異常や軽度の難聴など、ノリー病に関連する症状を呈した女性が少数ながら稀に存在した。[13]さらに、症状のある女性保因者の症例も報告されている。[7] [8]女性でノリー病が発生する可能性のあるシナリオの1つとして、 NDP遺伝子の両方のコピーに変異がある場合が挙げられ、これは血縁関係のある家族の場合や自然発生的な体細胞変異によるものである。罹患女性の原因として他に考えられるのは、偏ったX染色体不活化である。後者の場合、変異したNDP対立遺伝子を1つ持つ保因者女性は、欠陥のあるノリンの発現率が高く、ノリー病の症状を呈する可能性がある。[7] [8]

その新民主党遺伝子

ノリー病は、ノリンシスチンノット成長因子遺伝子（ノリー病（偽神経膠腫）遺伝子またはNDP遺伝子としても知られる）の変異によって引き起こされる。変異には、スプライシングまたはミスセンス変異、部分的または完全な遺伝子欠失が含まれる可能性がある。[2] NDP遺伝子の通常の機能は、ノリンと呼ばれるタンパク質を作成するための指示を生成することである。眼および他の身体系の正常な発達にとって、ノリンは極めて重要であると考えられている。[23]ノリンは、網膜細胞の特殊化および内耳と網膜組織への血液供給の確立にも不可欠であると思われる。網膜細胞の独特な感覚機能の特殊化におけるノリンの役割は、NDPの変異によって妨げられる。[23]その結果、眼の奥に未熟な網膜細胞が蓄積する。眼に血液を供給する血管の確立におけるノリンの役割が破壊されると、組織は適切に発達できない。[23]ノリンは眼の発達に重要であるだけでなく、NDP遺伝子の変異は体の他のシステムにも影響を及ぼす可能性があります。最も深刻な問題は、NDP遺伝子領域における染色体欠失によって引き起こされ、遺伝子産物、あるいは隣接するMAO遺伝子の産生阻害を引き起こします。ノリンのアミノ酸1個のみが変化する変異の場合、影響は広範囲に及びません。しかし、NDP変異の位置と種類は、必ずしも疾患の重症度を決定するものではありません。なぜなら、全く同じ変異を有する患者において、非常に多様な臨床症状が診断されているからです。したがって、他の変異遺伝子が関与している可能性が非常に高いです。一方、構造的に重要な特定のアミノ酸（例えば、推定シスチンノットを形成するシステイン）が変化すると、臨床結果はより深刻になることが示されています。[24]

診断

ノリー病および他のNDP関連疾患は、臨床所見と分子遺伝学的検査の組み合わせによって診断されます。分子遺伝学的検査では、罹患男性の約95%で疾患の原因となる変異が特定されます。[2]臨床診断は眼所見に基づいています。ノリー病は、生後3ヶ月まで眼の後ろに灰黄色の線維性血管腫瘤が見つかった場合に診断されます。医師はまた、生後3ヶ月から8～10歳までの病気の進行を調べます。これらの進行には、白内障、虹彩萎縮、前房の浅化、眼球の縮小などがあります。[2]この疾患を持つ子供は、光覚のみがあるのか​​、全く視力がないかのどちらかです。[要出典]

分子遺伝学的検査は、初期診断に使用するほか、診断検査（眼科検査による診断など）の確認、女性の保因者検査、出生前診断、着床前遺伝子診断にも使用されます。 臨床分子遺伝学的検査には3種類あります。男性の約95%では、NDP遺伝子のミスセンス変異とスプライス変異、および遺伝子の一部または全体の欠失が配列解析により検出されます。[2]欠失/重複解析は、変異の15%に該当する超顕微鏡的欠失を検出するために使用できます。これは、女性の保因者を検査する際にも使用されます。最後に使用される検査は連鎖解析で、最初の2つのタイプが利用できない場合に使用されます。連鎖解析は、この疾患に罹患している家族が複数いる場合にも推奨されます。[2]ノリー病に伴う網膜異形成の診断には、MRIがよく使用されます。しかし、網膜異形成はMRIでは胎児血管の残存や13トリソミーの異形成、ウォーカー・ワールブルグ症候群と区別がつかないことがある。[25]

ノリー病の既往歴のある家族には、遺伝カウンセリングと胎児期診断が考慮される場合がある。[26] 胎児期診断には、羊水穿刺による遺伝子検査や胎児の眼を検査する超音波検査が含まれることが報告されている。生後1日目に麻酔下での眼科検査によって診断が確定した症例も報告されている。[26] [27]

管理

ノリー病患者に対する介入および治療は、眼、聴覚、行動の管理が最も一般的な領域です。眼（眼球）の管理に関しては、患者は出生時または診断時に既に完全な網膜剥離を呈している場合が多く、外科的介入は行われないことが多いです。しかしながら、網膜剥離が不完全な症例では、早期手術またはレーザー治療の有効性を示すエビデンスが存在します。[2] [27] [28]手術は眼圧上昇の治療にも用いられる場合があり、まれに眼球摘出術（眼球摘出術）が疼痛管理に用いられることもあります。[2]ノリー病患者の多く（85～90%）は、10代後半に進行性の難聴を経験します。ほとんどの場合、補聴器の使用は中年期または後期成人期まで有効であることが示されています。より重度の難聴の場合は、人工内耳も検討されます。[2] [9] [18]

ノリー病患者の30～50%に発達遅滞または認知障害がみられると報告されています。さらに、行動面の問題も報告されています。言語聴覚士や作業療法士と連携した支持的介入や治療は、これらの患者の教育機会を最大限に高めるために有効です。[2]ノリー病患者を最適に管理するためには、定期的なモニタリングが推奨されます。これには、視力が著しく低下している場合でも、眼科医による定期的なフォローアップが含まれます。さらに、ノリー病患者は難聴を発症する割合が高いため、定期的な難聴モニタリングは、難聴を早期に発見し、適切に管理するために有益です。[2]最近では、ノリー病などの疾患を持つ患者へのケアを向上させるため、デュアルセンサークリニックの活用が提案されています。例えば、ロンドンのグレート・オーモンド・ストリート病院（GOSH）は、ノリー病などの疾患を持つ患者の患者体験を向上させることを目的として、新しい視覚・聴覚センターを建設中です。[29]ノリー病患者は、コミュニケーションの困難さから社会から孤立していると感じることがよくあります。難聴を併発している場合、この心理的負担は増大することが示されています。例えば、ノリー病患者の多くは、難聴の発症と相関して一時的なうつ病を経験すると報告されています。[9]そのため、ノリー病患者への精神的サポートの提供は、生活の質の向上と疾患負担の軽減という点で、臨床治療戦略と同様に重要です。[要出典]

研究

ノリー病の理解と患者の生活改善に向けた研究が現在も進行中です。例えば、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL GOSICH）のグレート・オーモンド・ストリート小児保健研究所では、ノリー病における耳と目の発達変化を研究し、現在の治療戦略の改善策の解明を目指しています。[30] UCL GOSICHのグループは、特にこの疾患の難聴という側面に焦点を当て、遺伝子治療による治療の可能性について研究しています。[要出典]

歴史

1961年、メッテ・ワールブルクという名のデンマークの眼科医が、7世代にわたって7例の遺伝性変性疾患がみられるデンマーク人一家について報告した。徹底的に調査された最初の家族は、生後12か月の男児だった。生後3か月の時点での検査では、水晶体が混濁し、虹彩が悪化している点を除けば正常であることがわかった。[31]水晶体の後ろの領域は、成長する黄色い腫瘤で満たされていた。5か月後、網膜の癌性腫瘍である網膜芽細胞腫の疑いのため、左眼を摘出した。組織学的検査では、後眼房に未分化（未熟、未発達）なグリア組織に囲まれた出血性壊死性腫瘤が示された。診断には、網膜偽腫瘍、網膜・毛様体・虹彩色素上皮の過形成、網膜内層の低形成および壊死、白内障、眼球癆が含まれた。医師は腫瘍を疑っていたが、眼球内部の奇形につながる発達障害であることが判明した。眼が機能していないため、細胞はすでに死に始めており（壊死）、眼球は機能不全（眼球癆）のために縮小し始めていた。このデンマーク人家族では、これらの症例の7人のうち5人が、後に難聴を発症した。また、7人のうち4人は、知的能力が低いと判断された。ウォーバーグは、様々な医学的分類で文献を調査した後、この病気が原因と思われる同様の症例を48件発見した。[31]その後、彼女は、この病気をもう一人の有名なデンマークの眼科医、ゴードン・ノリー（1855-1941）にちなんで名付けることを提案した。ノリーは、盲人支援活動と、デンマーク盲人協会で35年間外科医として活躍したことで高く評価されました。[32] NDP遺伝子は以前は「ノリー病（偽神経膠腫）」遺伝子と名付けられており、現在でもNDPを指す際に広く使用されています。しかし、現在NDPの正式な名称は「ノリンシスチンノット成長因子」です。[1]

文化

ノリー病の患者団体は2つあります。ノリー病協会（NDA）は1994年に設立された米国を拠点とする非営利団体で、ノリー病の患者とその家族に情報とサポートを提供することを目的としています。NDAは3年ごとに米国ボストンでノリー病に関する会議を開催しています。ノリー病財団（NDF）は2016年に設立された英国を拠点とする慈善団体です。NDFの主な目的は、家族へのサポートを提供し、ノリー病に関する先駆的な研究を促進することです。年に2回、ノリー病の家族が集まり、経験を共有し、互いに交流し、関係や支援ネットワークを構築するためのファミリーデーを開催しています。両患者団体のウェブサイトには、患者とその家族にとって役立つ情報が掲載されています。[要出典]

参考文献

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  • NCBI遺伝子検査レジストリ
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