| 核キャップ結合タンパク質複合体 | |
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 ヒト核キャップ結合複合体の結晶構造。[1] | |
| 識別子 | |
| シンボル | NCBP1 |
| 代替記号 | NCBP |
| NCBI遺伝子 | 4686 |
| HGNC | 7658 |
| 参照シーケンス | NM_002486 |
| その他のデータ | |
| 軌跡 | 第9章 34.1節 |
| 核キャップ結合タンパク質サブユニット2、20kDa | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | NCBP2 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 22916 | ||||||
| HGNC | 7659 | ||||||
| オミム | 605133 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_007362 | ||||||
| ユニプロット | P52298 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第3章 29節 | ||||||
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核キャップ結合タンパク質複合体は、 pre-mRNAの5'キャップに結合するRNA結合タンパク質である。キャップと核キャップ結合タンパク質は、スプライシング、3'末端プロセシング機構の相互作用を安定化させることによる3'末端形成、核輸出、およびヌクレアーゼ分解からの転写産物の保護など、 mRNA生合成において多くの機能を果たす。 [2] mRNA輸出の際、核キャップ結合タンパク質複合体はリボソームをリクルートして翻訳のパイオニアラウンドを開始する。[3] RNAが細胞質に輸出されると、核キャップ結合タンパク質複合体は細胞質キャップ結合複合体に置き換えられる。核キャップ結合複合体は機能的なヘテロ二量体であり、酵母ではCbc1/Cbc2、多細胞真核生物ではCBP20/CBP80から構成される。ヒトの核キャップ結合タンパク質複合体は大きなサブユニットであるCBP80が757アミノ酸残基から構成される。その二次構造は、鎖の約60%がヘリカル構造、1%がβシート構造である。小サブユニットCBP20は98個のアミノ酸残基からなる。その二次構造は、鎖の約20%がヘリカル構造、24%がβシート構造である。[1]ヒト核キャップ結合タンパク質複合体は、pre- mRNAの成熟とウラシルに富む小核RNAにおいて重要な役割を果たしている。[4]
構造
真核生物では、核キャップ結合タンパク質複合体は、CBP80とCBP20の2つのサブユニットから構成されるヘテロ二量体です。CBP20サブユニットはキャップに結合し、CBP80は高親和性キャップ結合を確実にします。CBP80は超らせん構造で、2つのリンカーで接続された3つのドメインで構成されています。CBP80のドメイン1は、mRNAのキャップ依存性翻訳で重要な役割を果たします。CBP80は、キャップ結合タンパク質複合体を高親和性キャップ結合状態に固定するCBP20のN末端ループを安定化することにより、高親和性キャップ結合を確実にします。CBP20は、 C末端、RNPドメイン、およびN末端で構成されています。CBP20は、pre-mRNAに結合すると構造変化を起こし、開いた状態から閉じた折り畳まれた状態に移行します。この構造変化は、α2-α3ループのαヘリックスからβシートへのN末端のヒンジ状の移動によって生じる。CBP20のRNP領域は結合状態および非結合状態でほとんど変化しないため、この領域がキャップ構造の初期結合部位として機能する可能性が示唆される。[5]
翻訳における役割
哺乳類では、核キャップ結合複合体は、キャップ結合複合体依存性翻訳を介してmRNAの翻訳を駆動することができ、開始するために必要である。キャップ結合複合体依存性翻訳は、タンパク質合成とmRNA監視において重要な役割を担っている。核キャップ結合複合体に結合したmRNAの翻訳は遺伝子発現の質を制御するのに役立つのに対し、eIF4Eに結合したmRNAの翻訳は大部分のタンパク質を生成するのに役立つ。[6]しかし、これらのmRNAは両方とも、PABPC1、eIF4G、eIF3、eIF4B、eIF4A、eIF2など、多くの同じ翻訳開始因子を使用する。[6] [7]翻訳は、40Sリボソームサブユニットが核キャップ結合タンパク質複合体に結合し、5'から3'方向のスキャニング複合体を介して開始コドンを見つけるときに開始される。最初の翻訳ラウンドは、主に核キャップ結合タンパク質複合体によって媒介されます。これは、新しく合成されたmRNAは核キャップ結合タンパク質複合体に結合した5'末端キャップを有するためです。[8]核キャップ結合タンパク質複合体のキャップ結合部位は、pre-mRNAがこの複合体を失って成熟RNAになるために制御される必要があります。[5]場合によっては、mRNAの翻訳を継続するために、核キャップ結合複合体は翻訳非依存的にeIF4Eに置き換えられます。成熟mRNAの生成を完了するために、核キャップ結合タンパク質複合体は5'-m7GpppNキャップ構造に結合し、その後、キャップ構造は真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）に結合し、これが定常状態のmRNA翻訳ラウンドを指示します。この翻訳プロセスは、キャップ結合複合体依存的な翻訳からeIF4E依存的な翻訳へと変化します。[8]
品質保証における役割
パイオニアラウンド中の品質保証
核キャップ結合タンパク質複合体は、mRNA翻訳のパイオニアラウンドをサポートします。このパイオニアラウンドは、mRNAの品質管理に重要です。パイオニアラウンドは、翻訳開始の効率と翻訳開始領域の長さに応じて、1つまたは複数のリボソームをロードすることで構成され、これにより未熟な終止コドンが除去されます。[6] [9]核キャップ結合タンパク質複合体のキャップ部位への結合は、G1/S期に成長因子によって刺激されることから、CBP80サブユニットはパイオニア段階のエフェクターであると考えられています。[7]
ナンセンス媒介減衰による品質保証
核キャップ結合複合体は、実際のタンパク質合成よりもmRNAの品質管理において大きな役割を果たしている。[8]この品質管理を行う方法の一つは、ナンセンス変異を介した分解である。ナンセンス変異を介した分解とは、終止コドンが早すぎる欠陥mRNAがSURF複合体によって認識され、ダウンレギュレーションされることである。[3] [7]ナンセンス変異を介した分解は、核キャップ結合タンパク質複合体に結合した新しいmRNAを翻訳した最初のリボソームが、エクソンジャンクション複合体を含むエクソン-エクソンジャンクションの50～55ヌクレオチド上流に位置する終止コドンを持つ場合に引き起こされると考えられている。[7]核キャップ結合複合体は、エクソンジャンクション複合体を包むmRNPを構成し、またCBP80がナンセンス変異を介した分解因子であるアップフレームシフト1（UPF1）と直接相互作用し、プロセス全体の効率を高めるため、ナンセンス変異を介した分解に極めて重要である。核キャップ結合複合体はこのプロセスにおいて非常に重要であり、ナンセンス変異を介した分解は核キャップ結合複合体に結合したmRNAでのみ見られることが分かっている。[6]
ストレス条件
核キャップ結合複合体依存性翻訳は、低酸素、熱ショック、血清飢餓などの特定の環境ストレス要因によって比較的影響を受けないことがわかりましたが、eIF4E依存性翻訳は大きな影響を受けることがわかりました。[7] [8]熱ショックおよび血清飢餓状態では、核キャップ結合複合体依存性翻訳はeIF4E依存性翻訳よりも大幅に優先されます。[10] [11]これは、核キャップ結合複合体依存性翻訳が、高ストレス環境での翻訳をサポートする可能性があることを意味している可能性があります。[8]
参考文献
- ^ ab PDB : 1H6K ; Mazza C, Ohno M, Segref A, Mattaj IW, Cusack S (2001年8月). 「ヒト核キャップ結合複合体の結晶構造」. Molecular Cell . 8 (2): 383– 396. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00299-4 . PMID 11545740.
- ^ Raczynska KD, Simpson CG, Ciesiolka A, Szewc L, Lewandowska D, McNicol J, et al. (2010年1月). 「シロイヌナズナの選択的スプライシングにおける核キャップ結合タンパク質複合体の関与」. Nucleic Acids Research . 38 (1): 265– 278. doi :10.1093/nar/gkp869. PMC 2800227. PMID 19864257 .
- ^ ab Choe J, Oh N, Park S, Lee YK, Song OK, Locker N, et al. (2012年5月). 「核キャップ結合タンパク質複合体CBP80/20に結合したmRNAの翻訳開始には、CBP80/20依存性翻訳開始因子と真核生物翻訳開始因子3gとの相互作用が必要である」. The Journal of Biological Chemistry . 287 (22): 18500– 18509. doi : 10.1074/jbc.M111.327528 . PMC 3365721. PMID 22493286 .
- ^ Mazza C, Segref A, Mattaj IW, Cusack S (2002年10月). 「ヒト核キャップ結合複合体によるm(7)GpppGキャップ類似体の大規模誘導適合認識」. The EMBO Journal . 21 (20): 5548– 5557. doi :10.1093/emboj/cdf538. PMC 129070. PMID 12374755 .
- ^ ab Calero G, Wilson KF, Ly T, Rios-Steiner JL, Clardy JC, Cerione RA (2002年12月). 「m7GpppGの核キャップ結合タンパク質複合体への結合の構造的基盤」Nature Structural Biology 9 ( 12): 912– 917. doi :10.1038/nsb874. PMID 12434151. S2CID 37901456.
- ^ abcd Isken O, Maquat LE (2008年9月). 「NMD因子の多様な役割：遺伝子とゲノムの制御における役割のバランス」. Nature Reviews Genetics 9 ( 9): 699– 712. doi :10.1038/nrg2402. PMC 3711694. PMID 18679436 .
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- ^ abcde Ryu I, Kim YK (2017年4月). 「核キャップ結合タンパク質複合体を介した翻訳開始」. BMB Reports . 50 (4): 186– 193. doi :10.5483/bmbrep.2017.50.4.007. PMC 5437962. PMID 28088948 .
- ^ Isken O, Kim YK, Hosoda N, Mayeur GL, Hershey JW, Maquat LE (2008年4月). 「Upf1リン酸化はナンセンス変異を介したmRNA崩壊における翻訳抑制を誘導する」. Cell . 133 (2): 314– 327. doi :10.1016/j.cell.2008.02.030. PMC 4193665. PMID 18423202 .
- ^ Oh N、Kim KM、Cho H、Choe J、Kim YK (2007 年 10 月)。 「翻訳の先駆的なラウンドは血清飢餓中に起こる」。生化学および生物物理学研究コミュニケーション。362 (1): 145–151 .土井:10.1016/j.bbrc.2007.07.169。PMID 17693387。
- ^ Marín-Vinader L, van Genesen ST, Lubsen NH (2006年11月). 「熱ショック中に生成されたmRNAは翻訳の第一ラウンドに入る」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 遺伝子構造と発現. 1759 ( 11–12 ): 535–542 . doi :10.1016/j.bbaexp.2006.10.003. PMID 17118471.
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）における核+キャップ結合+タンパク質+複合体
