ヌシネルセン
脊髄性筋萎縮症に使用される薬剤

医薬品化合物
ヌシネルセン
臨床データ
商号スピンラザ
その他の名前IONIS-SMN Rx、ISIS-SMN Rx
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa617010
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU : B1

投与経路		脊髄内
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [1] [2]
  • CA : ℞のみ[3]
  • 英国： POM（処方箋のみ）
  • 米国： ℞のみ[4]
  • EU：処方箋のみ[5]
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ100%（脊髄内）
タンパク質結合<25%（髄液中）、>94%（血漿中）[6]
代謝エキソヌクレアーゼ（3'-および5'-）を介した加水分解
消失半減期135～177日（髄液中）、63～87日（血漿中）
識別子
  • すべて- P -アンボ-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'- O - (2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオアデニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-( 3'→5' )-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオグアニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオシチジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)-5-メチル- P -チオウリジリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)- P -チオグアニリル-(3'→5')-2'- O -(2-メトキシエチル)グアノシン[7]
CAS番号
  • 1258984-36-9
PubChem CID
  • 124037382
ドラッグバンク
  • DB13161
ケムスパイダー
  • 34983394
ユニイ
  • 5Z9SP3X666
ケッグ
  • D10881
  • 塩として：  D10791
化学および物理データ
式C 234 H 323 N 61 Na 17 O 128 P 17 S 17 [4]
モル質量7 500 .86  g·mol −1
  • Cc1cn(c(=O)[nH]c1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)OP(=S)(O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O3)n4cc(c(nc4=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]5[C@H]([C@H]( [C@@H](O5)n6cnc7c6ncnc7N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]8[C@H]([C@H]([C@@H](O8)n9cc(c(nc9=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[ nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)O CCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OCCOC)OP(= S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H ]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@ @H](O1)n1cnc2c1ncnc2N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc ([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(nc1=O)N)C)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cc(c(=O)[nH]c1=O)C)OCC OC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)OP(=S)(O)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)n1cnc2c1nc([nH]c2=O)N)OCCOC)O)OCCOC
  • InChI=1S/C234H340N61O128P17S17/c1-106-66-278(224(308)261-178(106)235)205-162(356-50-32-338- 14)144(119(391-205)79-373-425(320,442)407-143-117(77-296)389-204(161(143)355-49-31-337-13)2 82-70-110(5)193(298)271-228(282)312)410-431(326,448)383-89-129-154(172(366-60-42-348-24)215(401-129)289-99-254-135-182(239)246-95-250-186(135)289)419-436(331,453)379-81-121-145(163(35 7-51-33-339-15)206(393-121)279-67-107(2)179(236)262-225(279)309)408-426(321,443)375-83-123-149(167(361-55-37-343-19)210(395-123)284-72-112(7)195(300)273-230(284)314)413-429(324,446)37 8-86-125-150(168(362-56-38-344-20)211(397-125)285-73-113(8)196(301)274-231(285)315)414-430(325,447)377-85-124-148(166(360-54-36-342-18)209(396-124)283-71-111(6)194(299)272-229(283)313 )412-428(323,445)374-80-120-147(165(359-53-35-341-17)208(392-120)281-69-109(4)181(238)264-227(281)311)411-432(327,449)384-90-130-155(173(367-61-43-349-25)216(402-130)290-100-255-136- 183(240)247-96-251-187(136)290)420-437(332,454)381-87-127-152(170(364-58-40-346-22)213(399-127)287-75-115(10)198(303)276-233(287)317)415-433(328,450)385-91-131-157(175(369-63-45-351-2 7)218(403-131)292-102-257-138-185(242)249-98-253-189(138)292)422-440(335,457)386-92-132-156(174(368-62-44-350-26)217(404-132)291-101-256-137-184(241)248-97-252-188(137)291)421-438(333 ,455)382-88-128-153(171(365-59-41-347-23)214(400-128)288-76-116(11)199(304)277-234(288)318)417-435(330,452)388-94-134-159(177(371-65-47-353-29)220(406-134)295-105-260-141-192(295)267- 223(245)270-202(141)307)423-439(334,456)380-82-122-146(164(358-52-34-340-16)207(394-122)280-68-108(3)180(237)263-226(280)310)409-427(322,444)376-84-126-151(169(363-57-39-345-21)212(3 98-126)286-74-114(9)197(302)275-232(286)316)416-434(329,451)387-93-133-158(176(370-64-46-352-28)219(405-133)294-104-259-140-191(294)266-222(244)269-201(140)306)418-424(319,441)372-78- 118-142(297)160(354-48-30-336-12)203(390-118)293-103-258-139-190(293)265-221(243)268-200(139)305/h66-76,95-105,117-134,142-177,203-220,296-297H,30-65,77-94H2,1-29H3,(H,319,441)(H,320, 442)(H,321,443)(H,322,444)(H,323,445)(H,324,446)(H,325,447)(H,326,448)(H,327,449)(H,328,450)(H,329,451)(H,330,452)(H,331,453)(H,332,454)(H,333,455)(H,334,456)(H,335,457)(H2,235,261,30 8)(H2,236,262,309)(H2,237,263,310)(H2,238,264,311)(H2,239,246,250)(H2,240,247,251)(H2,241,248,252)(H2,242,249,253)(H,271,298,312)(H,272,299,313)(H,273,300,314)(H,274,301,315)(H,275,3 02,316)(H,276,303,317)(H,277,304,318)(H3,243,265,268,305)(H3,244,266,269,306)(H3,245,267,27 0,307)/t117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,127-,128-,129-,130-,131-,132-,133- ,134-,142-,143-,144-,145-,146-,147-,148-,149-,150-,151-,152-,153-,154-,155-,156-,157-,158-,159-,160-,161-,162-,163-,164-,165-,166-,167-,168-,169-,170-,171-,172-,173-,174-,175-,176-,17 7-,203-,204-,205-,206-,207-,208-,209-,210-,211-,212-,213-,214-,215-,216-,217-,218-,219-,220 -,424?,425?,426?,427?,428?,429?,430?,431?,432?,433?,434?,435?,436?,437?,438?,439?,440?/m1/s1
  • キー:WWFDJIVIDXJAQR-FFWSQMGZSA-N

ヌシネルセン[7]は、スピンラザ[4]として販売されており、脊髄性筋萎縮症（SMA）という希少神経筋疾患の治療薬です。[8] [4] 2016年12月に、この疾患の治療薬として初めて承認されました。

ヌシネルセンは、その治療対象となる疾患が非常に稀であるため、米国および欧州連合においていわゆる「希少疾病用医薬品」の指定を受けている。 [9]

医療用途

この薬剤は、 SMN1遺伝子の変異に関連する脊髄性筋萎縮症の治療に用いられ、脊髄内注射によって中枢神経系（CNS）に直接投与されます。 [4]

臨床試験では、この薬は病気の進行を抑制しました。脊髄性筋萎縮症1型乳児の約60%において、運動機能の改善が認められました。[4]

副作用

ヌシネルセン投与を受けた患者では、上気道感染症および下気道感染症、鼻づまり、耳の感染症、便秘、誤嚥、歯の生える時期、および脊柱側弯症のリスクが増加しました。乳幼児では発育阻害のリスクがあります。高齢の臨床試験参加者において最も多く認められた有害事象は、頭痛、背部痛、および脊髄注射によるその他の副作用（硬膜穿刺後頭痛など）でした。[4]

治験患者では観察されなかったが、血小板減少と腎障害のリスクはアンチセンス薬の理論上のリスクであるため、治療中は血小板と腎機能をモニタリングする必要がある。[4]

2018年には、ヌシネルセンで治療された小児および成人において交通性水頭症の症例がいくつか報告されたが、これが薬剤に関連したものかどうかは不明である。[10]

薬理学

脊髄性筋萎縮症は、運動ニューロン生存タンパク質（SMNタンパク質）をコードするSMN1遺伝子の機能喪失変異によって引き起こされます。人はSMN2遺伝子から産生される少量のSMNタンパク質のおかげで生き延びています。ヌシネルセンはSMN2遺伝子の選択的スプライシングを調節し、 SMN2遺伝子をSMN1遺伝子へと機能的に変換することで、中枢神経系におけるSMNタンパク質のレベルを高めます。[11]

薬は中枢神経系と末梢組織に分布する。[4]

半減期は脳脊髄液（CSF）中で135～177日、血漿中で63～87日と推定されています。本剤はエキソヌクレアーゼ（3'-および5'-）を介した加水分解によって代謝され、CYP450酵素とは相互作用しません。[4]ヌシネルセンおよびその代謝物の主な排泄経路は尿中排泄であると考えられます。[4]

化学

ヌシネルセンは、リボフラノシル環の2'-ヒドロキシ基が2'- O -2-メトキシエチル基に置換され、リン酸結合がホスホロチオエート結合に置換されたアンチセンスオリゴヌクレオチドである。[4] [11] [12]

歴史

ヌシネルセンは、コールド・スプリング・ハーバー研究所のエイドリアン・クレイナーとアイオニス・ファーマシューティカルズ（旧称アイシス・ファーマシューティカルズ）の共同研究によって開発されました。 [13] [14] [15] [16]ヌシネルセンの標的探索の初期研究は、マサチューセッツ大学医学部のラビンドラ・N・シンとその同僚によって、Cure SMAの資金提供を受けて行われました。[17] [18]

2012年から、イオニスはバイオジェンと開発で提携し、2015年にバイオジェンは7,500万ドルのライセンス料、最大1億5,000万ドルのマイルストーンペイメント、その後の段階的なロイヤリティでこの薬の独占ライセンスを取得した。バイオジェンはライセンス取得後の開発費用も負担した。[19]バイオジェンへのライセンスには、イオニスがコールド・スプリング・ハーバー研究所とマサチューセッツ大学から取得した知的財産のライセンスも含まれていた。[20]

2016年11月、この新薬申請は、第III相試験と未充足ニーズに基づき、FDAの優先審査プロセスの下で受理され、同時に欧州医薬品庁（EMA）でも審査が受理された。 [21] [22] FDAは2016年12月、EMAは2017年5月にSMA治療薬として承認した。[23] [24]その後、ヌシネルセンは、カナダ（2017年7月）、[25]日本（ 2017年7月）、[ 26]ブラジル（ 2017年8月）、 [27]スイス（2017年9月）、[28]中国（2019年2月）でSMAの治療薬として承認された。[29]

2023年には、ヌシネルセンの有効性を検証するための追加臨床試験が継続され、特に早期介入のメリットが強調されました。これらの試験では、SMAタイプ1の乳児における運動機能と生存率の有意な改善が示され、最適な臨床転帰を得るためには迅速な治療が重要であることが強調されました。[30]

社会と文化

経済

ヌシネルセンの米国における定価は1回あたり12万5000ドルで、治療費は初年度75万ドル、その後は年間37万5000ドルとなる。 [31]ニューヨーク・タイムズ紙によると、この金額はヌシネルセンを「世界で最も高価な薬の一つ」と位置づけている。[22]

2017年10月、デンマーク当局はヌシネルセンをSMA1型（乳児）のごく一部の患者にのみ使用することを推奨し、その効果に比べて「不当に高い価格」を理由に、他のすべてのSMA患者に対する標準治療薬として提供することを拒否した。[32]

ノルウェー当局は2017年10月、薬の価格が「倫理的に高すぎる」という理由で資金提供を拒否した。[33] 2018年2月、18歳未満の人々への資金提供が承認された。[33] 2023年4月には資金提供が拡大され、成人も対象となった。[34]

2018年8月、イングランドとウェールズのNHSの治療の費用対効果を評価する英国国立医療技術評価機構（NICE）は、SMA患者にヌシネルセンを提供しないよう勧告した。 [35]英国では、バイオジェンが資金提供する拡大アクセスプログラムの下でSMA 1型の小児が治療を受けていたが、80人の子供が登録された後、この制度は2018年11月に新規の受け入れを終了した。[36]しかし、2019年5月、NICEは立場を転換し、5年間にわたりSMAの広範囲にわたる使用をヌシネルセンに推奨する決定を発表した。[37] [38]

アイルランド保健サービス執行局は2019年2月、ヌシネルセンの費用が高すぎて資金が調達できないと判断し、アイルランド在住のSMA患児25名の場合、初年度は患者1人あたり約60万ユーロ、その後は年間約38万ユーロの費用がかかると述べ、「5年間で予算への影響は2,000万ユーロを超えると推定される」と警告した。製造業者と患者団体はいずれもこの数字に異議を唱え、アイルランドにおける実際の価格設定は、アイルランドが2018年6月から参加しているベネルクスAイニシアチブの交渉価格と一致していると指摘した。[39]

2019年5月現在、ヌシネルセンは40カ国以上の公的医療で利用可能となっている。[40]

2021年12月、ヌシネルセンは中国の保険適用範囲に拡大され、価格は1バイアルあたり697,000円から1バイアルあたり約33,000円（約5,100米ドル）に引き下げられました。[41] [42] [43]

参考文献

  1. ^ 「処方薬：オーストラリアにおける新規化学物質の登録、2017年」オーストラリア医薬品行政局（TGA） 2022年6月21日. 2023年4月9日閲覧。
  2. ^ 「処方薬と生物学的製剤：TGA年次概要2017」医薬品・医療品管理局（TGA） 2022年6月21日. 2024年3月31日閲覧。
  3. ^ 「遺伝性疾患」カナダ保健省2018年5月9日. 2024年4月13日閲覧。
  4. ^ abcdefghijkl 「Spinraza- nusinersen injection, solution」DailyMed . 2020年6月30日. 2020年11月3日閲覧。
  5. ^ 「Spinraza EPAR」.欧州医薬品庁. 2012年4月2日. 2024年6月29日閲覧。
  6. ^ Paton D (2017). 「ヌシネルセン：脊髄性筋萎縮症におけるSMNタンパク質産生を増加させるアンチセンスオリゴヌクレオチド」. Drugs of Today . 53 (6). Clarivate Analytics (US): 327– 337. doi :10.1358/dot.2017.53.6.2652413. ISSN  1699-3993. PMID  28799578.
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  8. ^ Ottesen EW (2017年1月). 「ISS-N1が脊髄性筋萎縮症治療薬としてFDAに承認された初の薬剤となる」. Translational Neuroscience . 8 (1): 1– 6. doi :10.1515/tnsci-2017-0001. PMC 5382937. PMID  28400976 . 
  9. ^ "Nusinersen". UK Specialist Pharmacy Service. 2016年1月28日. 2019年4月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年12月31日閲覧。
  10. ^ 「ヌシネルセン関連交通性水頭症に関する新たな警告」Reactions Weekly 1714 ( 1): 3. 2018年8月1日. doi :10.1007/s40278-018-50183-2. ISSN  1179-2051. S2CID  195086499.
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さらに読む

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