有機アニオントランスポーター1

図1 膜貫通タンパク質の模式図：1. 1つの膜貫通ドメインを持つ膜タンパク質2. 3つの膜貫通ドメインを持つ膜タンパク質3. OAT1は12の膜貫通ドメインを持つと考えられている。^{[ 1 ]} 膜は薄茶色で示されている。

有機陰イオントランスポーター 1 (OAT1) は、溶質キャリアファミリー22 メンバー 6 (SLC22A6)としても知られ、ヒトではSLC22A6遺伝子によってコードされているタンパク質です。^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}これは、有機陰イオントランスポーター(OAT) タンパク質ファミリーのメンバーです。OAT1 は、脳、胎盤、眼、平滑筋、腎臓の近位尿細管細胞の基底外側膜で発現される膜貫通タンパク質です。腎臓の有機陰イオン輸送において中心的な役割を果たしています。OAT1 は、 OAT3とともに、血漿から腎臓の近位尿細管細胞の細胞質への、比較的小さく親水性のさまざまな有機陰イオンの取り込みを仲介します。そこから、これらの基質は腎臓のネフロンの腔に輸送され、排泄されます。 OAT1ホモログはラット、マウス、ウサギ、ブタ、ヒラメ、線虫で同定されている。^{[ 5 ]}

関数

SLC22A6
識別子
エイリアス	SLC22A6、HOAT1、OAT1、PAHT、ROAT1、有機アニオントランスポーター1、溶質キャリアファミリー22メンバー6
外部ID	オミム: 607582 ; MGI : 892001 ;ホモロジーン: 16813 ;ジーンカード: SLC22A6 ; OMA : SLC22A6 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 11番染色体（ヒト）[ 6 ] バンド 11q12.3 始める 62,936,385 bp [ 6 ] 終わり 62,984,967 bp [ 6 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 19番染色体（マウス）[ 7 ] バンド 19 A|19 5.44 cM 始める 8,595,403 bp [ 7 ] 終わり 8,605,663 bp [ 7 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 腎臓尿細管 糸球体 後腎糸球体 腎髄質 人間の腎臓 口腔粘膜細胞 網膜色素上皮 黒質 視床下部 三叉神経節 上位の表現 右腎臓 人間の腎臓 近位尿細管 曲尿細管 近位尿細管 視神経 メッケル軟骨 内腎髄質 卵黄嚢 胚 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 タンパク質ホモ二量体化活性 膜透過輸送体の活性 タンパク質結合 無機陰イオン交換活性 塩化物イオン結合 有機アニオン膜輸送活性 尿酸膜輸送活性 ナトリウム非依存性有機アニオン膜透過輸送活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 膜 細胞膜 細胞膜の不可欠な構成要素 基底外側細胞膜 カベオラ 細胞外エクソソーム タンパク質含有複合体 生物学的プロセス メトトレキサートに対する反応 腎尿細管分泌 陰イオン輸送 α-ケトグルタル酸輸送 有機アニオン輸送 タンパク質ホモオリゴマー化 陰イオン膜輸送 無機陰イオン輸送 膜輸送 尿酸輸送 ナトリウム非依存性有機アニオン輸送 有機酸膜輸送 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 9356 18399 アンサンブル ENSG00000197901 ENSMUSG00000024650 ユニプロット Q4U2R8 Q8VC69 RefSeq (mRNA) NM_153279 NM_004790 NM_153276 NM_153277 NM_153278 NM_008766 RefSeq（タンパク質） NP_004781 NP_695008 NP_695009 NP_695010 NP_032792 場所（UCSC） 11章: 62.94 – 62.98 Mb 19章: 8.6 – 8.61 MB PubMed検索 [ 8 ] [ 9 ]
ウィキデータ
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OAT1は有機アニオン交換輸送体として機能します。OAT1交換輸送体によって有機アニオン1分子が細胞内に取り込まれると、同時に内因性ジカルボン酸（グルタル酸、ケトグルタル酸など）1分子が細胞外へ輸送されます。^{[ 5 ]}内因性ジカルボン酸が絶えず除去されるため、OAT1陽性細胞はジカルボン酸の供給が枯渇するリスクがあります。ジカルボン酸の供給が枯渇すると、OAT1輸送体は機能しなくなります。

内因性ジカルボン酸の損失を防ぐため、OAT1陽性細胞はNaDC3と呼ばれるナトリウム-ジカルボン酸共輸送体を発現し、ジカルボン酸をOAT1陽性細胞内へ再輸送します。このプロセスにはナトリウムが必要です。細胞膜を挟んだナトリウム勾配がない場合、NaDC3共輸送体は機能を停止し、細胞内のジカルボン酸は枯渇し、OAT1輸送体も機能を停止します。^{[ 10 ]}

腎臓の有機アニオントランスポーターであるOAT1、OAT3、OATP4C1、MDR1、MRP2、MRP4、URAT1は、腎臓の近位尿細管S2セグメントに発現しています。OAT1、OAT3、OATP4C1は、血漿中の小さな有機アニオンをS2細胞へ輸送します。その後、MDR1、MRP2、MRP4、URAT1は、これらの有機アニオンをS2細胞の細胞質から近位尿細管腔へ輸送します。これらの有機アニオンは尿中に排泄されます。^{[ 5 ]}

基質

OAT1の既知の基質には、パラアミノ馬尿酸（PAH）、ジカルボキシレート、プロスタグランジン、環状ヌクレオチド、尿酸、葉酸、利尿薬、ACE阻害薬、抗ウイルス薬、β-ラクタム系抗生物質、抗腫瘍薬、マイコトキシン、硫酸抱合体、グルクロン酸抱合体、システイン抱合体、オクラトキシンA、NSAIDs、メルカプツール酸、尿毒症毒素などがある。^{[ 5 ]}

規制

OAT1の発現と機能の変化は、多くの薬物の治療効果と毒性の個体内および個体間の変動に重要な役割を果たしています。その結果、OAT1が正常に機能するためには、その活性が厳密に制御されている必要があります。^{[ 11 ]}さまざまな刺激に応答したOAT輸送活性の調節は、転写、翻訳、翻訳後修飾など、いくつかのレベルで発生します。翻訳後調節は、薬物、水分、食事の摂取量の変化や代謝活動の結果として体が急速に変化する物質の量に対処しなければならないときに、通常非常に短い時間（数分から数時間）内に発生するため、特に興味深いものです。^{[ 11 ]}翻訳後修飾は、可逆的または不可逆的な生化学反応を通じて、新しい官能基が標的タンパク質のアミノ酸側鎖に結合されるプロセスです。一般的な修飾には、糖化、リン酸化、ユビキチン化、^{[ 11 ]}硫酸化、メチル化、アセチル化、および水酸化が含まれます。

抗ウイルス誘発性ファンコニ症候群

ヌクレオシド類似体は、ウイルスの核酸合成を阻害することで作用する抗ウイルス薬の一種です。ヌクレオシド類似体であるアシクロビル（ACV）、ジドブジン（AZT）、ジダノシン（ddI）、ザルシタビン（ddC ） 、ラミブジン（3TC）、スタブジン（d4T）、トリフルリジン[ ^{12 ]} 、シドホビル、アデホビル^{[ 13 ]}、テノホビル（TDF）[ ^{14 ]は、OAT1トランスポーターの基質です。このため、}これらの薬剤が近位尿細管細胞に蓄積する可能性があります。高濃度では、これらの薬剤はDNA複製を阻害します。これが、これらの細胞の機能を損ない、抗ウイルス誘発性ファンコニ症候群の原因となる可能性があります。スタブジン^{[ 15 ]}、ジデノシン、アバカビル、アデホビル^{[ 16 ]} 、シドホビル^{[ 17 ]} 、テノホビルの使用はファンコニ症候群と関連している。テノホビル誘発性ファンコニ症候群の臨床的特徴としては、正常血清血糖値における糖尿、低リン血症を伴うリン喪失、タンパク尿（通常は軽度）、アシドーシス、および急性腎不全の有無にかかわらず低カリウム血症が挙げられる^{[ 18 ] 。}

ミトコンドリア阻害

ヌクレオシド類似体はOAT1陽性細胞に蓄積し、ミトコンドリアの複製を阻害することから、これらの薬剤は腎近位尿細管内のミトコンドリアの枯渇につながる可能性がある。腎生検では、テノホビルによる抗ウイルス療法を受けている患者において尿細管細胞のミトコンドリアの枯渇が実証されている。残存するミトコンドリアは肥大し、異形化していた。^{[ 19 ]}試験管内試験では、抗ウイルス薬ジダノシンとジドブジンはテノホビルよりもミトコンドリアDNA合成の阻害剤として強力である（ddI > AZT > TDF）。^{[ 20 ]}リン酸化されていないアシクロビルは、細胞がヘルペスウイルス に感染していない限り、ミトコンドリアDNA合成を有意に阻害しない。

スタブジン、ジドブジン、インジナビル（IDV）は、ミトコンドリア呼吸の減少と脂肪細胞のミトコンドリア質量の増加を引き起こします。スタブジンはまた、重度のミトコンドリアDNAの枯渇を引き起こします。ジドブジンとスタブジンを併用しても、スタブジン単独と比較してミトコンドリア毒性は増加しません。これらの薬剤は両方とも、活性化する前に宿主酵素によってリン酸化される必要があります。ジドブジンはスタブジンのリン酸化を阻害します。これにより、併用による毒性が軽減される可能性があります。インジナビルを他の2つの薬剤と併用しても、併用による毒性は増加しませんでした。インジナビルはプロテアーゼ阻害剤であり、他の抗ウイルス薬とは異なるメカニズムで作用します。（d4T+AZT+IDV = d4T+AZT = d4T+IDV > AZT+IDV = AZT = IDV）。これら3つの薬剤はいずれも白色脂肪細胞中の呼吸鎖サブユニット（シトクロムc酸化酵素[CytOx]2およびCytOx4）の発現を阻害するが、褐色脂肪細胞では阻害しない。^{[ 21 ]}スタブジンとジドブジンはOAT1の基質であるため、脂肪細胞と同様に近位尿細管細胞にも同様の影響を及ぼす可能性がある。

ラミブジンは、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、および天然ヌクレオシドと比較して逆キラリティーを有する。ミトコンドリアDNAポリメラーゼは、ラミブジンを基質として認識しない可能性がある。ラミブジンは生体内でミトコンドリアに対して毒性を示さない。^{[ 22 ]} ジダノシンとスタブジンの併用を服用していた患者は、ラミブジンとテノホビルの併用に切り替えたところ、ミトコンドリア機能の改善を示した。^{[ 22 ] [ 23 ]}

OAT1基質のミトコンドリア毒性：

• 試験管内：
  • d4T+AZT = d4T > AZT
  • ddI > AZT > TDF > ACV
• 生体内
  • d4T > AZT
  • ddI > AZT > TDF
  • d4T + ddI > 3TC + TDF

参照

• 溶質輸送体ファミリー

参考文献

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さらに読む

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