オリゴペプチダーゼ
ペプチドを切断するがタンパク質は切断しない酵素
ペプチドと複合体を形成したプロリロリゴペプチダーゼ[1]

オリゴペプチダーゼは、ペプチドを切断しますが、タンパク質は切断しません。この特性はその構造に起因しています。この酵素の活性部位は、ペプチドのみが到達できる狭い空洞の末端に位置しています。

歴史

背景

タンパク質は生物にとって不可欠な高分子です。タンパク質は絶えず構成アミノ酸に分解され、新しいタンパク質の合成に再利用されます。細胞タンパク質にはそれぞれ半減期があります。例えば、ヒトでは肝臓と血漿のタンパク質の50%が10日で入れ替わりますが、筋肉では180日かかります。平均すると、タンパク質の約50%が80日ごとに入れ替わります。[2]細胞タンパク質濃度を最適なレベルに保つためには、タンパク質分解の制御が合成と同様に重要ですが、この分野の研究は1970年代末まで行われませんでした。それまでは、1950年代にベルギーの細胞学者クリスチャン・ド・デューブによって発見されたリソソームが、リソソーム加水分解酵素による細胞内外のタンパク質の完全な消化を担っていると考えられていました。[要出典]

1970年代から1980年代にかけて、この見解は劇的に変化した。新たな実験的証拠により、生理的条件下では、非リソソームプロテアーゼが細胞内および/または細胞外タンパク質の限定的なタンパク質分解を担っていることが示された。この概念は、もともと1950年にリンデルストロム＝ラングによって考案されたものである。 [3]内因性または外因性タンパク質は、非リソソームプロテアーゼによって中程度のサイズのポリペプチドに処理され、遺伝子および代謝調節、神経、内分泌、免疫学的役割を果たす。その機能不全は、多くの病態を説明できる可能性がある。その結果、タンパク質分解はもはやタンパク質の生物学的機能の終わりを意味するものではなく、むしろ細胞生物学の未開拓の側面の始まりを意味するようになった。多くの細胞内または細胞外プロテアーゼは、必須の生物学的活性を備えたタンパク質断片を放出する。これらの加水分解プロセスは、プロテアソーム、プロタンパク質転換酵素[4] 、 カスパーゼ、レンニン、カリクレインなどのプロテアーゼによって行われる。非リソソームプロテアーゼによって放出される生成物には、ホルモン、神経ペプチド、エピトープなどの生理活性オリゴペプチドがあり、これらは放出されると、特定のペプチダーゼによって生物学的活性が調節され、生理活性オリゴペプチドのトリミング、変換、および/または不活性化が促進される。

初期の研究

オリゴペプチダーゼの歴史は、1960年代後半にウサギの脳からノナペプチドであるブラジキニンの不活性化を引き起こす酵素が探索されたことに遡ります。[5] 1970年代前半から中頃には、ブラジキニン不活性化の90%以上を担う2つのチオール活性化エンドペプチダーゼがウサギの脳の細胞質から単離され、その特徴が解明されました。[6] [7]これらはEOPA（エンドオリゴペプチダーゼA、EC 3.4.22.19）とプロリルエンドペプチダーゼまたはプロリルオリゴペプチダーゼ（POP）（EC 3.4.21.26）に相当します。これらの酵素の活性はオリゴペプチド（通常8～13アミノ酸残基）に限定されており、タンパク質や大きなペプチド（30アミノ酸残基超）を加水分解しないため、オリゴペプチダーゼと命名されました。[8] 1980年代前半から中頃には、哺乳類組織の細胞質に存在するオリゴペプチダーゼ（主にメタロペプチダーゼ）が発見され、TOP（チメトオリゴペプチダーゼ、EC 3.4.24.15）[9]やニューロリシン（EC 3.4.24.16）[10]などが報告されている。それ以前には、ACE（アンジオテンシン変換酵素、EC 3.4.15.1）とNEP（ネプリライシン、EC 3.4.24.11）がそれぞれ1960年代末[11]と1973年[12]に発見されていた。

機能と臨床的意義

主に30アミノ酸未満の長さの短い「オリゴペプチド」は、ホルモン、病原体に対する監視、神経活動において重要な役割を果たしています。したがって、これらの分子は常に特異的に生成され、不活性化される必要があり、これがオリゴペプチダーゼの役割です。オリゴペプチダーゼは、1979年に造語され、膵酵素、プロテアソーム、カテプシンなど多くの酵素のようにタンパク質の消化や処理には関与しないエンドペプチダーゼ[8] [13]のサブグループを指します。プロリルオリゴペプチダーゼまたはプロリルエンドペプチダーゼ（POP）は、オリゴペプチダーゼがオリゴペプチドと相互作用して代謝する方法の良い例です。ペプチドは、活性部位がある8,500 Å 3 の内部空洞に到達するために、まず酵素表面の4 Å の穴に侵入する必要があります。 [1] [14]ペプチドのサイズがドッキングに非常に重要であるにもかかわらず、酵素とリガンドの両方の柔軟性は、ペプチド結合が加水分解されるかどうかを決定する上で重要な役割を果たすようです。[15] [16]これは、切断可能な結合の周りのアミノ酸側鎖の化学的特徴に由来するタンパク質分解酵素の古典的な特異性とは対照的です。[17]多くの酵素研究がこの結論を支持しています。[15] [18]この特異な特異性は、T 細胞受容体とそのエピトープとの相互作用を説明するために使用されるペプチドの立体配座の融合の概念[19]が、オリゴペプチダーゼの酵素特異性を説明する可能性が高いことを示唆しています。オリゴペプチダーゼのもう一つの重要な特徴は、環境の酸化還元状態（レドックス）に対する感受性である。[6] [7]オンオフスイッチは、ペプチド結合および/または分解活性の質的変化をもたらす。しかし、レドックス状態は細胞質酵素（TOP [20] [21] ニューロリシン[22] [23] POP [24]およびNdl-1オリゴペプチダーゼ[25] [26]）にのみ強い影響を及ぼす。細胞質膜オリゴペプチダーゼ（アンジオテンシン変換酵素およびネプリライシン）には作用しない。したがって、細胞内環境の酸化還元状態は、チオール感受性オリゴペプチダーゼの活性を調節し、プロテアソーム産物の運命を決定づけ、それらを完全加水分解に導くか、あるいはMHCクラスIペプチドなどの生理活性ペプチドに変換する可能性が非常に高い。[16] [27] [28]

前世紀半ば頃、中枢神経系の神経ペプチドおよびペプチドホルモン（ACTH、β-MSH、エンドルフィン、オキシトシン、バソプレシン、 LHRH、エンケファリン、サブスタンスP）、そして末梢血管作動性ペプチド（アンジオテンシン、ブラジキニン）が発見されて以来、既知の生理活性ペプチドの数は飛躍的に増加しています。これらはシグナル伝達分子であり、生理的恒常性維持（神経ペプチド、ペプチドホルモン、血管作動性ペプチドなど）から免疫防御（MHCクラスIおよびII、サイトカイニンなど）、そして複数の作用を示す調節ペプチドまで、生命のあらゆる重要な側面に関与しています。これらのペプチドは、細胞内または細胞外のタンパク質前駆体の部分的なタンパク質分解から生じ、いくつかの処理酵素またはプロテアーゼ複合体（レンニン、カリクレイン、カルパイン、プロホルモン転換酵素、プロテアソーム、エンドソーム、リソソーム）によって行われ、タンパク質をペプチド（生物学的活性を持つものを含む）に変換します。結果として得られたさまざまなサイズのタンパク質断片は、遊離アミノ酸に容易に分解されるか、[29]オリゴペプチダーゼによって捕捉されます。オリゴペプチダーゼの特異的な結合特性や触媒特性により、不活性なペプチド前駆体をトリミングして活性型に変えたり、[27] [11]生理活性ペプチドを新規ペプチドに変換したり、[30]それらを不活性化して特定の受容体の連続的な活性化を抑制したり、[6] [7]新しく生成された生理活性ペプチドをそれ以上の分解から保護したりすることで、ペプチドシャペロンのような活性を発揮します。[16] [28] TOPは、普遍的な細胞質オリゴペプチダーゼであり、この酵素が癌細胞に対する免疫防御において重要な役割を果たす可能性があることを示す注目すべき例です。[27]また、細胞の細胞質から新しい生理活性ペプチドを釣り上げるためのフックとしても効果的に使用されています。[31]

細胞間相互作用や神経精神疾患、自己免疫疾患、神経栄養疾患におけるペプチドの関与は、ペプチドミクス[32]と遺伝子サイレンシングのアプローチを待っており、これらはオリゴペプチダーゼの新興時代に新しい概念の形成を促進するであろう。

オリゴペプチダーゼが多くの病態に関与していることは長らく報告されている。ACEは、酵素構造と触媒機構に関する徹底的な知識の恩恵を最も受けており、心血管病態と治療におけるその役割への理解が深まっている。したがって、30年以上にわたって、ヒトの高血圧症の治療には、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどの活性部位特異的阻害剤によるACE阻害が利用されてきた。[33]他のオリゴペプチダーゼ、特にヒトの疾患に関与するものについては、既存の研究は有望ではあるが、ACEほど発展していない。いくつか例を挙げると、a)神経組織のPOPは、心的外傷後ストレス、うつ病、躁病、神経性過食症、拒食症、統合失調症などの神経精神疾患に関与していることが示唆されており、[14]でレビューされている。b )NEPは癌に関与している。[34] c) TOPは結核[28]および癌[27]に関与していることが報告されている。 d) EOPAまたはNUDEL/EOPA（NDEL1 /EOPA遺伝子産物）は、ヒト胎児の皮質形成中の神経細胞の移動（滑脳症）および成人の神経突起伸展（統合失調症の場合と同様）に関与していることが報告されている。[26] [35]偶然にも、POPには神経組織の発達に関連する活性が示唆されているが、タンパク質分解活性は関与していない。[36] 腸管におけるオリゴペプチダーゼの不在は、腸性肢端皮膚炎の患者で観察される血清亜鉛濃度の低下にも関与している。[37]

参考文献

  1. ^ ab Fülöp V、Böcskei Z、Polgár L (1998)。 「プロリルオリゴペプチダーゼ：異常なベータプロペラドメインがタンパク質分解を制御する」。セル。94 (2): 161–170。土井: 10.1016/s0092-8674(00)81416-6。PMID  9695945。S2CID 17074611  。
  2. ^ Bachmair A, Finley D, Varshavsky A (1986年10月)、「タンパク質の生体内半減期はアミノ末端残基の関数である」、Science、234 (4773): 179– 86、Bibcode :1986Sci...234..179B、doi :10.1126/science.3018930、PMID  3018930
  3. ^ Linderstrøm-Lang K (1950)、「タンパク質の生体内半減期はアミノ末端残基の関数である」、Cold Spring Harb Symp Quant Biol、14 : 117–26、doi :10.1101/sqb.1950.014.01.016、PMID  15442905
  4. ^ Seidah NG (2011年3月)、「プロタンパク質変換酵素の今後の展望は？」Annals of the New York Academy of Sciences、1220 (1): 149– 61、Bibcode :2011NYASA1220..149S、doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05883.x、PMID  21388412、S2CID  22864082
  5. ^ Camargo AC, Graeff F (1969). 「ウサギ脳ホモゲネートにおけるブラジキニン不活化システムの細胞内分布と特性」Biochem Pharmacol . 18 (2): 548– 549. doi :10.1016/0006-2952(69)90235-4. PMID  5778163.
  6. ^ abc Camargo AC, Shapanka R, Greene LJ (1973年4月). 「ウサギ脳由来の中性エンドペプチダーゼの調製、アッセイ、および部分的特性解析」.生化学. 12 (9): 1838–44 . doi :10.1021/bi00733a028. PMID  4699240.
  7. ^ abc Oliveira EB, Martins AR, Camargo AC (1976). 「脳エンドペプチダーゼの単離：ブラジキニンと構造的に関連する基質のサイズと配列の影響」.生化学. 15 (9): 1967– 1974. doi :10.1021/bi00654a026. PMID  5120.
  8. ^ ab Camargo AC, Caldo H, Reis ML (1979). 「ブラジキニン由来ペプチドの脳エンドオリゴペプチダーゼおよび膵プロテアーゼによる加水分解に対する感受性」J Biol Chem . 254 (12): 5304– 5307. doi : 10.1016/S0021-9258(18)50595-0 . PMID  447650.
  9. ^ Orlowski M, Michaud C, Chu TG (1983). 「ラット脳由来可溶性メタロエンドペプチダーゼ．酵素の精製と合成ペプチドおよび天然ペプチドを用いた特異性の決定」. Eur J Biochem . 135 (1): 81– 88. doi :10.1111/j.1432-1033.1983.tb07620.x. PMID  6349998.
  10. ^ Checler F, Vincent JP, Kitabgi P (1983年8月). 「ラット脳シナプス膜によるニューロテンシンの分解：サーモリシン様メタロエンドペプチダーゼ（エンケファリナーゼ）、アンジオテンシン変換酵素、およびその他の未同定ペプチダーゼの関与」. J. Neurochem . 41 (2): 375– 84. doi :10.1111/j.1471-4159.1983.tb04753.x. PMID  6308159. S2CID  21440301.
  11. ^ ab Erdös, Ervin G.; Tan, Fulong; Skidgel, Randal A. (2010). 「アンジオテンシンI変換酵素阻害剤はキニンB1およびB2受容体機能のアロステリック増強剤である」.高血圧. 55 (2): 214– 220. doi :10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144600. PMC 2814794. PMID  20065150 . 
  12. ^ Kerr MA, Kenny AJ (1974). 「ウサギ腎刷子縁由来の中性エンドペプチダーゼの精製と特異性」Biochem J. 137 ( 3): 477– 488. doi :10.1042/bj1370477. PMC 1166147. PMID 4423492  . 
  13. ^ Barrett AJ, Rawlings ND (1992年7月). 「オリゴペプチダーゼとプロリルオリゴペプチダーゼファミリーの出現」. Biol. Chem. Hoppe-Seyler . 373 (2): 353– 60. doi :10.1515/bchm3.1992.373.2.353. PMID  1515061.
  14. ^ ab Li M, Chen C, Davies DR, Chiu TK (2010). 「プロリルエンドペプチダーゼの誘導適合機構」J Biol Chem . 285 (28): 21487– 21495. doi : 10.1074/jbc.M109.092692 . PMC 2898448 . PMID  20444688. 
  15. ^ ab Jacchieri SG, Gomes MD, Juliano L, Camargo AC (1998年6月). 「チメトオリゴペプチダーゼ（EC 3.4.24.15）基質の比較立体配座解析」. The Journal of Peptide Research . 51 (6): 452–9 . doi :10.1111/j.1399-3011.1998.tb00644.x. PMID  9650720.
  16. ^ abc Portaro F, Gomes MD, Cabrera A, et al. (1999). 「Thimetオリゴペプチダーゼとマクロファージ細胞質におけるMHCクラスIエピトープの安定性」. Biochem. Biophys. Res. Commun . 255 (3): 596– 601. Bibcode :1999BBRC..255..596P. doi :10.1006/bbrc.1999.0251. PMID  10049756.
  17. ^ Schechter I, Berger A (1967). 「プロテアーゼI. パパインにおける活性部位の大きさについて」Biochem Biophys Res Commun . 27 (2): 157– 162. Bibcode :1967BBRC...27..157S. doi :10.1016/s0006-291x(67)80055-x. PMID  6035483.
  18. ^ Camargo AC, Gomes MD, Reichl AP, Jacchieri SG, Juliano L (1997). 「組み換えエンドリゴペプチダーゼ24.15 (EC 3.4.24.15)による加水分解を受けやすいオリゴペプチドの構造的特徴」Biochem J. 324 ( Pt 2): 517– 522. doi :10.1042/bj3240517. PMC 1218460. PMID 9182712  . 
  19. ^ Backer BM, Scott DR, Blevins SJ, Hawse WF (2012). 「T細胞受容体の特異性、交差反応性、および結合メカニズムの構造的および動的制御」.免疫学的レビュー. 250 (1): 10– 31. doi :10.1111/j.1600-065X.2012.01165.x. PMID  23046120. S2CID  9837194.
  20. ^ Shrimpton CN, Glucksman MJ, Lew RA, et al. (1997). 「チオールによるエンドペプチダーゼ（EC 3.4.24.15）の活性化。触媒活性を制御するための新たなメカニズム」J Biol Chem . 272 (28): 17395– 17399. doi : 10.1074/jbc.272.28.17395 . PMID  9211880.
  21. ^ Ray K, Hines CS, Coll-Rodriguez J, Rodgers DW (2004). 「ヒトチメトオリゴペプチダーゼの結晶構造は、基質認識、制御、および局在に関する知見を提供する」J Biol Chem . 279 (19): 20480– 20489. doi : 10.1074/jbc.M400795200 . PMID  14998993.
  22. ^ Kato A, Sugiura N, et al. (1997). 「代替プロモーター利用によるエンドペプチダーゼ24.16の異なる細胞内コンパートメントへの標的化」J Biol Chem . 272 (24): 15313– 15322. doi : 10.1074/jbc.272.24.15313 . PMID  9182559.
  23. ^ Santos KL, Vento MA, et al. (2013). 「パラクロロメルクリ安息香酸および様々な酸化剤およびスルフィドリル剤の、ニューロリシンとして同定された新規の非AT1、非AT2アンジオテンシン結合部位に対する影響」Regul Pept . 184 : 104–114 . doi :10.1016/j.regpep.2013.03.021. PMC 4152863. PMID  23511333 . 
  24. ^ Fulöp V, Szeltner Z, Polgár L (2000). 「セリンオリゴペプチダーゼの触媒作用はゲーティングフィルター機構によって制御される」. EMBO Rep . 1 (3): 277– 281. doi :10.1093/embo-reports/kvd048. PMC 1083722. PMID  11256612 . 
  25. ^ Gomes MD, Juliano L, et al. (1993). 「ダイノルフィン由来ペプチドは脳エンドオリゴペプチダーゼAの活性に重要なシステインの存在を明らかにする」Biochem Biophys Res Commun . 197 (2): 501– 507. Bibcode :1993BBRC..197..501G. doi :10.1006/bbrc.1993.2507. PMID  7903528.
  26. ^ ab Hayashi MA, Portaro FC, Bastos MF, et al. (2005). 「統合失調症患者1型（disrupted-in-schizophrenia 1）によるNUDEL（核分布配列類似）オリゴペプチダーゼ活性の阻害」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (10): 3828– 3833. Bibcode :2005PNAS..102.3828H. doi : 10.1073/pnas.0500330102 . PMC 553309. PMID 15728732  . 
  27. ^ abcd Kessier JH, Khan S, Seifert U et al. (2011) ナルジリシンとチメットオリゴペプチダーゼによる抗原処理により細胞傷害性T細胞エピトープが生成される。Nature Immunology- http://www.nature.com/ni/journal/v12/n1/full/ni.1974.html
  28. ^ abc Silva CL, Portaro FC, Bonato VL, et al. (1999). 「Thimet Oligopeptidase (EC.3.4.24.15)はMHCクラスI抗原提示経路における新規タンパク質である」. Biochem Biophys Res Commun . 255 (3): 591– 595. Bibcode :1999BBRC..255..591S. doi :10.1006/bbrc.1999.0250. PMID  10049755.
  29. ^ Goldberg AL (2003). 「タンパク質分解とミスフォールドまたは損傷タンパク質に対する保護」Nature 426 (6968 ) : 895– 899. Bibcode :2003Natur.426..895G. doi :10.1038/nature02263. PMID  14685250. S2CID  395463.
  30. ^ Camargo AC, Oliveira EB, Toffoletto O, et al. (1997). 「脳エンドオリゴペプチダーゼA、推定エンケファリン変換酵素」J Neurochem . 48 (4): 1258– 1263. doi :10.1111/j.1471-4159.1987.tb05655.x. PMID  2880931. S2CID  27763093.
  31. ^ Gelman JS, Sironi J, Castro LM, et al. (2010). 「マウス脳におけるヘモプレシンおよびその他のヘモグロビン由来ペプチド：Cpefat/fatマウスにおける脳、血液、心臓のペプチドームと調節の比較」J. Neurochem . 113 (4): 871– 880. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.06653.x. PMC 2867603. PMID  20202081 . 
  32. ^ Gelman JS, Sironi J, Castro LM, et al. (2011). 「ヒト細胞株のペプチドミクス解析」J Proteome Res . 10 (4): 1583– 1592. doi :10.1021/pr100952f. PMC 3070057. PMID  21204522 . 
  33. ^ Norris, S.; Weinstein, J.; Peterson, K.; Thakurta, S. (2010). 「薬物クラスレビュー：直接レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬：最終報告書」. 薬物クラスレビュー. オレゴン健康科学大学. PMID  21089241.
  34. ^ [Maguer-Satta V, Besançon R, Bachelard-Cascale E (2011). 簡潔なレビュー：中性エンドペプチダーゼ（NEP/CD10）：幹細胞、生理学的メカニズム、そしてがんにおける多面的な環境因子。Stem Cells 1月7日号; オンラインで入手可能な補足情報はwww.StemCells.comをご覧ください。]
  35. ^ Hayashi MA, Guerreiro JR, Charych E, et al. (2010). 「神経突起伸展におけるNdel1（核分布遺伝子Eホモログ様1）のエンドリゴペプチダーゼ活性の役割の評価」Mol Cell Neurosci . 44 (4): 353– 361. doi :10.1016/j.mcn.2010.04.006. PMID  20462516. S2CID  28105773.
  36. ^ Hannula MJ、Männistö PT、Myöhänen TT (2010)。 「発育中のラット脳におけるプロリルオリゴペプチダーゼタンパク質の逐次発現、活性および核局在化」。Dev Neurosci。33 (1): 38–47 .土井:10.1159/000322082。PMID  21160163。S2CID 39094074  。
  37. ^ ベイギ、プーヤ・カーン・モハメッド;マベラキス、エマニュアル (2015)。 「腸性末端皮膚炎：臨床医向けガイド」。 {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=（ヘルプ）が必要です
  • ペプチダーゼとその阻害剤に関するMEROPSオンラインデータベース 2017年4月4日アーカイブWayback Machine
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