オメカムティブメカルビル

オメカムティブメカルビル
臨床データ
その他の名前CK-1827452
ATCコード
識別子
  • メチル4-[(2-フルオロ-3-{[ N- (6-メチルピリジン-3-イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシレート
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
式C 20 H 24 F N 5 O 3
モル質量401.442  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • O=C(Nc1ccc(nc1)C)Nc2c(F)c(ccc2)CN3CCN(C(=O)OC)CC3
  • InChI=1S/C20H24FN5O3/c1-14-6-7-16(12-22-14)23-19(27)24-17-5-3-4-15(18(17) 21)13-25-8-10-26(11-9-25)20(28)29-2/h3-7,12H,8-11,13H2,1-2H3,(H2,23,24,27)
  • キー:RFUBTTPMWSKEIW-UHFFFAOYSA-N

オメカムティブメカルビル（INN [ 1 ] ）は、以前はCK-1827452と呼ばれていた、心臓特異的ミオシン活性化剤です。左室収縮期心不全の治療における潜在的な役割について研究されている実験薬です。[ 2 ]

収縮期心不全は、左心室の心筋細胞における有効なアクチン-ミオシン架橋の喪失を伴い、心臓が全身に血液を送る能力が低下します。これにより末梢浮腫（血液の滞留）が生じ、交感神経系はこれを是正しようと心筋細胞を過剰に刺激し[ 3 ] 、慢性心不全のもう一つの特徴である左心室肥大を引き起こします。

強心療法は、カルシウム伝導やアドレナリン受容体の調節などを通じて心臓の収縮力を高めることで効果を発揮します。しかし、心筋酸素消費量の増加に関連する不整脈、アドレナリン受容体の脱感作、細胞内カルシウム濃度の変化といった副作用により、その効果には限界があります。 [ 4 ]強心薬は予後不良とも関連していると考えられています。[ 5 ]

作用機序

心筋細胞は、ミオフィラメント、アクチン、ミオシンの間の架橋サイクルを介して収縮します。ATPの形の化学エネルギーは機械的エネルギーに変換され、ミオシンはアクチンに強く結合してパワーストロークを生み出し、サルコメアの短縮/収縮をもたらします。[ 6 ]オメカムチブメカルビルは心筋ATPaseを特異的に標的として活性化し、エネルギー利用を改善します。これにより、収縮速度は一定のまま、ミオシンの架橋形成と持続時間の有効性が向上します。[ 7 ]具体的には、パワーストローク前の状態とリン酸放出状態を安定させることでミオシンからのリン酸放出速度を高め、 [ 8 ]アクチン-ミオシン複合体が弱結合状態から強結合状態に移行する架橋サイクルの律速段階を促進します。[ 9 ] [ 2 ]さらに、ミオシンがアクチンに結合すると、オメカムチブメカルビルの存在下では、ミオシンの結合時間が劇的に長くなります。[ 10 ] [ 11 ] [ 8 ]架橋形成の増加と長期化の組み合わせにより、心筋収縮が延長します。したがって、オメカムチブメカルビルの全体的な臨床効果は、左室収縮期駆出時間と駆出率の増加です。[ 7 ] [ 9 ]

心拍数はわずかに減少しますが、心筋酸素消費量は影響を受けません。心拍出量の増加は、細胞内カルシウム濃度やcAMP濃度とは無関係です。[ 4 ] [ 12 ]このように、オメカムチブメカルビルは、収縮期駆出時間と拍出量を増加させることで収縮機能を改善しますが、ATPエネルギーや酸素の消費量を増やしたり、細胞内カルシウム濃度を変化させたりすることなく、心機能の全体的な改善をもたらします。[ 7 ]

臨床試験

ラットおよびイヌを用いた実験研究により、オメカムチブメカルビルの有効性と作用機序が証明された。[ 4 ]ヒトを対象とした臨床研究では、投与量と収縮期駆出時間との間に直線関係が認められた。[ 2 ] [ 13 ] [ 14 ]投与量依存的な効果は試験期間全体を通して持続し、脱感作は起こらないことが示唆された。最大耐用量は0.5 mg/kg/時の点滴投与であった。虚血などの副作用は、この用量を超えた場合にのみ認められ、収縮期駆出時間の極度の延長によるものであった。[ 2 ]

オメカムチブメカルビルは、収縮期心不全患者の症状を効果的に緩和し、生活の質を向上させます。短期試験では心機能の改善が認められました。[ 2 ] [ 3 ]しかし、第III相臨床試験GALACTIC-HFでは、心不全の高リスク患者における入院またはその他の緊急治療のリスクが8%低下したものの、投与を受けた患者の生存期間が延長することはありませんでした。[ 15 ]また、第III相臨床試験METEORICでは、心不全患者の運動耐容能が改善しませんでした。 [ 16 ] METEORIC-HFランダム化臨床試験では、オメカムチブメカルビルが運動能力を有意に改善しないことが判明しました。[ 17 ]

ミオシン阻害

研究グループは、オメカムチブメカルビルがデューティ比を高め、カルシウム感受性を高め、力の発達を遅らせることで、実際にはミオシンを阻害することを発見しました。[ 18 ]ミオシンの作業ストロークを抑制しているにもかかわらず、筋肉全体を活性化する可能性があります。[ 19 ]

歴史

米国食品医薬品局（FDA）は、2020年5月にオメカムチブメカルビルにファストトラック指定を与えた。[ 20 ]

参考文献

  1. ^世界保健機関(2010). 「医薬品物質の国際一般名（INN）：推奨INN：リスト64」. WHO医薬品情報. 24 (3). hdl : 10665/74577 .
  2. ^ a b c d e Teerlink JR (2009年12月). 「心臓機能改善のための新たなアプローチ：心筋ミオシン活性化因子」 . Heart Failure Reviews . 14 (4): 289– 298. doi : 10.1007/s10741-009-9135-0 . PMC 2772957. PMID 19234787 .  
  3. ^ a b Dyke D, Koelling T (2008). 「左室収縮不全による心不全」. Eagle KA, Baliga RR (編). Practical Cardiology . フィラデルフィア: Lippincott Williams & Wilkins. pp.  246– 285. ISBN 978-0-7817-7294-5。
  4. ^ a b c Shen YT, Malik FI, Zhao X, Depre C, Dhar SK, Abarzúa P, et al. (2010年7月). 「収縮期心不全を呈する意識下イヌにおける心筋ミオシン活性化因子による心機能の改善」 . Circulation: Heart Failure . 3 (4): 522– 527. doi : 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.109.930321 . PMID 20498236 . 
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  6. ^ Bers DM (2002年1月). 「心臓の興奮収縮連関」. Nature . 415 (6868): 198– 205. Bibcode : 2002Natur.415..198B . doi : 10.1038/415198a . PMID 11805843. S2CID 4337201 .  
  7. ^ a b c Malik F, Teerlink J, Escandon R, Clake C, Wolff A (2006). 「カルシウム非依存性変力薬である選択的心筋ミオシン活性化剤CK-1827452は、収縮速度ではなく駆出時間を増加させることで左室収縮機能を向上させる」 Circulation . 114 ( 18 Suppl): 441.
  8. ^ a b Planelles-Herrero VJ, Hartman JJ, Robert-Paganin J, Malik FI, Houdusse A (2017年8月). 「オメカムチブメカルビルによる心筋ミオシン力産生活性化のメカニズムと構造的基盤」 Nature Communications 8 ( 1): 190. Bibcode : 2017NatCo...8..190P . doi : 10.1038/s41467-017-00176-5 . PMC 5543065 . PMID 28775348 .  
  9. ^ a b Malik FI, Hartman JJ, Elias KA, Morgan BP, Rodriguez H, Brejc K, et al. (2011年3月). 「心筋ミオシン活性化：収縮期心不全に対する潜在的な治療法」 . Science . 331 (6023): 1439– 1443. Bibcode : 2011Sci...331.1439M . doi : 10.1126/science.1200113 . PMC 4090309. PMID 21415352 .  
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  15. ^ Mast J (2020年10月9日). 「R&D Amgen's big cardiovascular bet with Cytokinetics hits PhIII primary but dramatic disappoints investors」 . Endpoints News . 2022年2月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年2月16日閲覧。
  16. ^ Carroll J (2022年2月15日). 「サイトキネティクス社の最新のオメカムチブ臨床試験は失敗に終わり、市場における確固たる地位が揺らいだ」 . Endpoints News . 2022年2月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年2月16日閲覧。
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  18. ^ Swenson AM, Tang W, Blair CA, Fetrow CM, Unrath WC, Previs MJ, et al. (2017年3月). 「オメカムチブメカルビルはヒトβ-心筋ミオシンのデューティ比を高め、カルシウム感受性の上昇と心筋の力発揮の遅延をもたらす」 . The Journal of Biological Chemistry . 292 (9): 3768– 3778. doi : 10.1074/jbc.M116.748780 . PMC 5339759. PMID 28082673 .  
  19. ^ Woody MS, Greenberg MJ, Barua B, Winkelmann DA, Goldman YE, Ostap EM (2018年9月). 「陽性心筋変力薬オメカムチブメカルビルはミオシンの活動を抑制するにもかかわらず筋肉を活性化する」 . Nature Communications . 9 (1): 3838. Bibcode : 2018NatCo...9.3838W . doi : 10.1038/s41467-018-06193-2 . PMC 6155018. PMID 30242219 .  
  20. ^ 「FDA、心不全治療薬オメカムチブ・メカルビルにファストトラック指定」（プレスリリース）アムジェン、2020年5月8日。 2024年4月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年5月11日閲覧。

さらに読む

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