点眼薬投与
図1.0 - 人間の目の基本的な解剖学的特徴

眼科薬物投与とは、薬剤を眼に投与することであり、最も一般的には点眼薬として投与されます。局所製剤は、細菌感染症、眼損傷、緑内障、ドライアイなど、様々な眼疾患の治療に用いられます。[ 1 ]しかし、薬剤を眼の 角膜に局所的に送達するには、多くの課題が伴います。

点眼薬の処方

局所薬を使用して眼の病理学的状態を治療する際に直面する最も大きな課題のうちの 2 つは、患者のコンプライアンスと、接触時間が短いこと、溶液の排出、涙液のターンオーバー、および希釈または流涙による角膜への薬剤の非効率的な吸収です。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]実際、この薬物送達分野の研究者は、眼に送達された薬剤の 7% 未満しか角膜バリアに到達して浸透しないことに同意しており、そのため局所薬の投与頻度が高くなります。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]これは、局所薬を使用して角膜に薬剤を送達することに関連する基本的な問題の 1 つであり、患者コンプライアンスの要求の増加につながります。これら2つの要因が相まって、科学研究および工学の分野では、投与頻度と患者の服薬コンプライアンスの要求を低減しながら、眼の角膜への薬剤送達を向上させる方法に対するニーズが高まっています。眼表面における薬剤送達システムの滞留時間を延長する戦略としては、粘膜付着性ポリマーおよびin situゲル化ポリマー、チオール化シクロデキストリン（チオマーを参照）などがあります。[ 8 ]局所薬の使用に伴う物流上の問題に加えて、眼の病理学的状態に対処するために使用される一部の薬剤の投与によって生じる全身性の副作用もあります。[ 3 ]局所薬中の薬剤の濃度が高く、眼に頻繁に適用されると、薬剤の大部分は鼻涙管排出によって眼から排出されます。[ 3 ]この排出が、このような投与によって全身性の副作用が発生する理由であると考えられています。[ 2 ] [ 3 ] [ 6 ]

送達デバイスとしてのコンタクトレンズ

図2.0 - コンタクトレンズ

米国疾病予防管理センター（CDC）は、2018年には「米国には18歳以上のコンタクトレンズ装用者が約4100万人いる」と主張している。 [ 9 ]これらの装用者のうち、約90%が「ソフトコンタクトレンズ」（SCL）と呼ばれるコンタクトレンズを装用している。[ 9 ]コンタクトレンズは米国食品医薬品局（FDA）によって規制されている。[ 10 ]

この分野の研究者が現在使用している主なアプローチは、分子インプリンティング、超臨界浸漬、溶媒含浸、ナノ粒子充填です。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 7 ]これらの技術はいずれも、患者のコンプライアンス向上や局所薬物送達システムに伴う全身的な副作用を伴わずに、より低速で持続的な薬剤送達を実現することを目的としています。しかし、これらの異なる充填技術はそれぞれ、特定の薬剤を眼の角膜において分子レベルで持続的に放出・浸透させるという点で、それぞれ異なる物理的・化学的課題を抱えたコンタクトレンズを生み出します。

図3.0 - 分子インプリンティング技術

分子インプリンティング

分子インプリンティングは、テンプレートの周囲でポリマーを重合させて、テンプレートが埋め込まれたポリマーマトリックスを形成するプロセスです。[ 2 ] [ 5 ]テンプレートを除去すると、ポリマーキャビティ内に官能基化モノマーを含むキャビティが形成されます。このキャビティは、化学的特異性により薬剤をリクルートして保持するように特別に設計できるため、薬剤の搭載に理想的な位置です。[ 2 ] [ 5 ]この技術は、図 3.0 を参照するとわかりやすくなります。このタイプの薬剤搭載は、生物系の pH が変化すると薬剤を放出する pH 応答性システムを作成する方法として使用できます。[ 2 ] [ 5 ]この方法で正常に搭載されている薬剤には、チモロール、ノルフロキサシン、ケトチフェン、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸などがあります。[ 5 ] [ 11 ] [ 12 ]これらの薬物の分子構造は、以下の重要な科学用語の索引に示されている。

超臨界浸漬/溶媒含浸

超臨界浸漬法は、ハイドロゲルベースのコンタクトレンズで一般的に使用されており、あらゆるタイプの分子薬剤充填技術の中で最も一般的です。この技術は、特別な装置やポリマーベースのハイドロゲルに関する高度な知識を必要としないため、すべての充填タイプの中で最も複雑ではありません。[ 4 ]ハイドロゲルマトリックスに特定の薬剤を充填するには、コンタクトレンズを薬剤の溶液に置くだけで、薬剤がマトリックスに拡散します。[ 4 ] [ 5 ] [ 7 ]この充填技術は、レンズ周囲の薬剤濃度とハイドロゲルマトリックスの相対的な勾配によってのみ駆動されるため、充填される薬剤の拡散速度と量は、薬剤溶液の濃度によってのみ制御できます。[ 4 ] [ 7 ]このプロセスにより、特定量の特定薬剤をハイドロゲルマトリックスに充填できるため、この充填方法は患者固有の（個別化された）医療と治療にとって重要になっています。

図4.0 - ナノ粒子の例
図4.0 - ナノ粒子の例

ナノ粒子の充填

ナノ粒子担持技術は、主に2つの部分から構成されます。このプロセスの最初の部分は、特定の薬剤をナノ粒子またはその他のコロイド粒子に、あるいはその表面に生成・結合させることです。[ 5 ]次に、ナノ粒子をコンタクトレンズのハイドロゲルマトリックスに担持します。[ 5 ]この場合、薬剤がハイドロゲルマトリックスから拡散して角膜に到達する前に、ナノ粒子からも拡散または放出される必要があります。[ 5 ]

荷重の物理的および化学的課題

コンタクトレンズを薬物送達デバイスとして使用する場合、それぞれの薬剤充填方法の長所と短所を認識することが重要です。これらのデバイスの臨床応用の可能性を真剣に検討するには、物理​​的および化学的障壁を認識することが重要です。これをより深く理解することで、薬剤充填のメカニズムと患者の眼への薬剤の制御された持続的な放出を最適化することができます。

レンズの透明性

コンタクトレンズは、身体の正常な日常機能（視力）に重要な部分に使用されるため、科学者がレンズの透明性を考慮することは非常に重要です。[ 5 ]コンタクトレンズに詰め込まれる薬剤や物体が大きくなるほど、利用可能なスペースが物理的に狭くなり、光が透過して目に届きにくくなります。 

基本概念の理解：これは、雨が降っている屋外での混雑した場所と混雑していない場所を例に簡単に説明できます。人が密集している場合、雨は人々に降り注ぎ、ゆっくりと、しかし確実に散らばりながら地面に落ちていきます。混雑していない場所では、雨は人々に邪魔されることなく容易に地面に落ちます。この例えで言えば、雨は光に、人はコンタクトレンズに詰め込まれた薬剤に例えられます。コンタクトレンズに詰め込まれた薬剤の量が多ければ多いほど、ランダムに散乱することなく透過できる光は少なくなります。光のランダムな散乱は、視界が不明瞭で焦点が合わない状態につながる可能性があります。

研究者らは、ナノ粒子負荷技術を使用することで、透明性が約10％低下することを指摘している。[ 5 ]逆に、分子インプリント法と超臨界浸漬法による薬剤負荷では、コンタクトレンズのレンズ透明性が、現在FDAによって承認されているコンタクトレンズのレンズ透明性と同等かそれ以上に維持されることが研究者らによって確認されている。[ 5 ] [ 12 ]

酸素透過性

酸素透過性は、すべてのコンタクトレンズのもう1つの重要な特性であり、眼用の薬物送達デバイスを作成する際には、最大限に最適化される必要があります。コンタクトレンズは、細胞層で構成された眼の外側の角膜に接着します。[ 13 ]生物の基本構成要素である細胞は、生存するためには持続的に一定の酸素を供給する必要があります。眼の角膜には、体の他のほとんどの細胞のように血液が供給されないため、薬物を送達するには難しい部位となっています。[ 13 ]眼への酸素供給が減少すると、望ましくない副作用が発生する可能性があります。[ 5 ]この分野の研究者は、コンタクトレンズの種類によって酸素透過性が異なることを指摘しています。たとえば、SCLの酸素透過性は限られているのに対し、シリコンベースのコンタクトレンズは酸素透過性がはるかに優れていることが示されています。[ 1 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 14 ]シリコンベースのコンタクトレンズには、他にも非常に重要な物理的パラメータがあることが示されています。[ 1 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 14 ]

研究者たちは、コンタクトレンズの薬剤負荷容量を増やすために、コンタクトレンズを厚くしようと試みてきました。[ 12 ]しかし、シリコンベースのレンズの場合、このパラメータは酸素透過性に反比例します（つまり、コンタクトレンズの厚さが増すと、酸素透過性は低下します）。[ 12 ]さらに、シリコンベースのレンズの水分含有量が増えると、酸素透過性が低下することが示されており、これも反比例関係です。[ 12 ]驚くべきことに、SCLの水分含有量が増えると、酸素透過性も増加します（正比例関係）。[ 12 ]

シリコンベースのレンズとSCLのどちらが眼科用薬物送達デバイスとしてより優れた候補であるかという問題は、未だに解明されておらず、科学界でも一様に合意が得られていない。例えば、Ciolinoらは、シリコンベースのコンタクトレンズは、長期コンタクトレンズ装用患者にとってより優れた候補であると主張している。[ 2 ] [ 3 ]一方、Kimらは、SCLは酸素透過性の難しさとレンズの機械的完全性を克服できる可能性を示しているため、より優れた候補であると示唆している。[ 7 ] Kimらは、ナノダイヤモンド（ND）インフラストラクチャをコンタクトレンズマトリックスに組み込むことで、SCLの機械的強度を高めることができることを示した。[ 7 ]

さらに、多くの研究者がSCLのコンタクトレンズマトリックスにビタミンEを配合することの影響を調査してきました。[ 6 ]マトリックスにビタミンEを組み込むと眼球や角膜への薬剤の放出が遅くなることが示されていますが（眼科用薬剤送達システムの望ましい特性）、酸素透過性が低下することも示されています。[ 6 ]酸素透過性は、これらのデバイスの開発において依然として非常に重要な要素であり、多くの研究が薬剤送達のこの分野に焦点を当て始めている主な理由の1つです。

水分含有量

特定のコンタクトレンズが保持できる水分量は、これらのデバイスを設計する際に考慮しなければならないもう1つの非常に重要な要素です。この特定の設計分野の研究では、コンタクトレンズ装用者は、水を通さないレンズよりも水分を保持するレンズの方が快適に装用できることが示唆されています。[ 5 ] [ 12 ] SCLの場合、レンズの水分量が増えると、酸素透過性も高まります。[ 12 ]逆に、シリコンベースのコンタクトレンズでは水分量が増えると、酸素透過性が低下します。[ 2 ] [ 3 ] [ 12 ] SCLに関しては、コンタクトレンズの水分量が多いほど、超臨界浸漬法を使用して薬剤を充填しやすくなります。[ 3 ] [ 5 ] [ 12 ] [ 15 ]これは、水が一部の薬剤の潤滑剤として機能し、薬剤がマトリックスに容易に浸透するためと考えられます。これにより、基本的にこのタイプのコンタクトレンズにはより多くの薬剤を充填できるようになります。[ 5 ] [ 12 ]この薬剤負荷容量の増加は重要な進歩であり、薬剤の放出時間が長くなり、効果がより持続する可能性があるため、患者にとってメリットとなる。[ 5 ]

さらに、Guzman-Aranguezらは、分子インプリンティング法を用いてケトチフェンやノルフロキサシンなどの薬剤をコンタクトレンズに注入した場合、水分量に大きな影響は及ばないことを示した。[ 5 ]また、Pengらはフィッキアン放出速度論モデルを用いて、コンタクトレンズが眼の角膜に挿入されると水分量は変化するものの、SCLからの薬剤の放出に関しては大きな問題は生じないと予測している。[ 16 ]

薬物放出動態

あらゆる種類の薬物送達デバイス、特に眼科用デバイスを設計する際に考慮しなければならない最も重要な要素は、薬物の放出速度です。前述のように、眼への薬物の送達速度と動態は、眼に毒性のあるレベルに達したり、望ましくない副作用を引き起こしたりする可能性があります。薬物の放出速度もまた重要です。放出速度が遅すぎると患者に有益な結果が得られず、放出速度が速すぎると副作用が生じる可能性があるからです。[ 10 ] [ 14 ] [ 16 ] [ 17 ]したがって、潜在的な薬物送達デバイスとして、コンタクトレンズからの薬物放出を左右する要因のバランスをとることが重要です。C. Alvarez-Lorenzoなどの研究者は、分子インプリントコンタクトレンズが持続的かつ長期間にわたって薬物を放出することを裏付ける試験（動物モデルを用いた）を行い、データを取得しています。[ 12 ]また、水素マトリックスにビタミンEを組み込むことで薬物放出速度を制御できることも研究者によって裏付けられています。[ 6 ]

全身的な副作用

特定の眼疾患の治療に使用される薬剤や点眼薬の多くは、実際には全身性の副作用を引き起こすことが長年にわたり報告されています。これらの副作用は、薬剤の放出速度が遅く、持続性が高いため、最小限に抑えられる可能性があります。ラタノプロストなどの緑内障治療薬の全身性の副作用は、心拍数の増加、不整脈、気管支収縮、低血圧を引き起こします。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]  これらの合併症は生命を脅かす可能性があります。緑内障の眼への影響を軽減する他の薬剤の中には、嘔吐、下痢、頻脈、気管支痙攣を引き起こすものもあります。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]点眼薬として投与される一部の薬剤は、その薬剤が使用される成人に比べて子供の体容積と組織容積がはるかに小さいため、子供にとって非常に毒性が強いことが判明しています。[ 17 ]この場合、一部の親はこれらの影響を認識しておらず、子供の眼の細菌感染症の治療に使用するのと同じ薬剤を使用する可能性があります。さらに、眼に投与される一部の薬剤は、心臓抑制や喘息などの疾患の進行を引き起こすことが示されています。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]この分野の継続的な研究により、皮膚の炎症、かゆみ、または発疹は、眼の細菌感染症の治療に使用される薬剤によく伴うことが明らかになっています。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

眼疾患

現在、徹底的に調査され、分子薬物送達のデバイスとしてコンタクトレンズを使用することで成功が示されている主な眼疾患が 4 つあります。

細菌感染

図5.0 - ゼロ次放出動態の例（y = コンタクトレンズから放出される薬剤の割合、x = 時間（日））

薬剤の放出速度は、細菌感染症など多くの眼疾患の治療において極めて重要です。シプロフロキサシンとノルフロキサシンは、眼の細菌感染症の治療に通常使用される薬剤です。これらの薬剤が完全に効果を発揮し、細菌を殺菌するためには、長時間にわたって治療域内にとどまることが最も重要です。[ 5 ] [ 12 ]点眼薬を使用して特定の薬剤を治療域内にとどめるには、約30分ごとに局所用点眼薬を点眼する必要があります。[ 5 ] [ 12 ] 30分ごとに点眼するのは、誰にとってもほぼ不可能であり、そのような薬剤を眼に送達するための理想的なメカニズムではありません。研究者らは、シプロフロキサシンを配合したシリコン製コンタクトレンズが約1か月間、治療域内で薬剤を放出できるという考えを裏付けるデータを集めています。[ 5 ] Ana Guzman-Aranguez らまた、使用したコンタクトレンズは透明性、酸素透過性、機械的強度、ゼロ次放出薬物動態などの重要な特性も保持されていることも確認された。[ 5 ]

図6.0 - 角膜上皮

角膜損傷

角膜損傷には多くの要因が関与し、角膜を構成する細胞の劣化や死滅を引き起こします。[ 5 ] [ 12 ]角膜を構成する上皮細胞は、正常な視力を維持するために重要です。これらの細胞は、光線を正しく屈折させ、網膜に像を投影するための物理的環境を作り出す役割を果たします。[ 5 ] [ 12 ]上皮成長因子（EGF）を注入したSCLを用いたヒト臨床試験では、角膜上皮細胞層の治癒率の向上が示され、成功を収めています。[ 5 ]

図7.0 - 緑内障の合併症

緑内障

緑内障は、世界における失明の主な原因であり、進行性で不可逆的な眼疾患である。[ 18 ]ハーバード大学医学部とマサチューセッツ工科大学のCiolinoらは、ポリ（乳酸-グリコール酸）ベースのコンタクトレンズが、動物モデルにおいて最大1か月間持続的にラタノプロストを放出することを示した。 [ 18 ]ラタノプロストは、緑内障患者の治療に使用される薬物介入の1つであり、通常は点眼薬などの局所薬の形で用いられる。[ 18 ]

図8.0 - ドライアイ症候群の合併症

ドライアイ

コンタクトレンズ装用者の50%以上がドライアイを経験していると報告しています。[ 5 ]この問題に対処し、将来薬剤溶出性コンタクトレンズを使用する人々にドライアイが起こらないようにするためには、この合併症について十分な調査を行うことが重要です。しかし、これらの調査は、薬剤送達デバイスとしてのコンタクトレンズにとって有益であるだけでなく、視力矯正や外見改善のためにコンタクトレンズを使用する装用者にもプラスの影響を与えるでしょう。

索引: 眼科薬物送達に関する科学用語
学期 意味
pH応答システム 特定のシステムの微小環境のpHの変化の結果として、生物系が活性、不活性、化合物の放出、または分解を促進する変化を起こす能力
鼻涙管排出 涙管（鼻涙管）を介して粒子/液体を体内に排出する
全身的 体全体の、または体全体に関連する
ゼロ次速度論 放出装置から放出される薬剤が放出時間全体にわたって単一かつ一定の速度で放出される
チモロール（1-[(2-メチル-2-プロパニル)アミノ]-3-{[4-(4-モルホリニル)-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]オキシ}-2-プロパノール）
ノルフロキサシン（1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-1,4-ジヒドロ-3-キノリンカルボン酸）
ケトチフェン（10H-ベンゾ（4,5）シクロヘプタ（1,2- b）チオフェン-10-オン、4,9-ジヒドロ-4-（1-メチル-4-ピペリジニリデン）
ポリビニルピロリドン
ヒアルロン酸
ラタノプロスト（イソプロピル-(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-ジヒドロキシ-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル]シクロペンチル]-5-ヘプテン酸）

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