オキシリピン
脂質のクラス

選択されたオキシリピンの構造式

オキシリピンは、少なくとも1段階の二酸素依存性酸化を含む経路によって脂肪酸から生成される酸素化天然物の一種です。[1]これらの小さな極性脂質化合物は、オメガ3脂肪酸やオメガ6脂肪酸を含む多価不飽和脂肪酸（PUFA）の代謝物です。 [2] [3]オキシリピンは、PUFAの酵素的または非酵素的酸化によって生成されます。[2]

動物種において、オキシリピン産生には主に4つの経路が存在します。リポキシゲナーゼ（LOX）経路、シクロオキシゲナーゼ（COX）経路、シトクロムP450（CYP）経路、そして活性酸素種（ROS）経路です。[4]これらの経路は、生体の様々なプロセスにおいて重要な役割を果たす、多種多様なオキシリピン分子の生成をもたらします。これらのプロセスには、炎症、血流、エネルギー代謝、細胞生存、細胞シグナル伝達、筋収縮などが含まれます。[2] [3] [4]オキシリピンは、炎症促進作用と抗炎症作用の両方を有します。[5]

オキシリピンは、植物、動物、真菌などの好気性生物に広く存在しています。多くのオキシリピンは生理学的意義を有しています。[6] [7]通常、オキシリピンは組織に蓄積されるのではなく、必要に応じてエステル化された形態から前駆体脂肪酸が遊離することによって生成されます。

生合成

オキシリピンの生合成は、ジオキシゲナーゼまたはモノオキシゲナーゼによって開始されますが、非酵素的な自動酸化プロセスもオキシリピンの形成に寄与します（フィトプロスタン、イソプロスタン）。ジオキシゲナーゼには、リポキシゲナーゼ（植物、動物、真菌）、ヘム依存性脂肪酸オキシゲナーゼ（植物、真菌）、シクロオキシゲナーゼ（動物）が含まれます。これらの酵素の作用により、脂肪酸 ヒドロペルオキシドまたはエンドペルオキシドが生成されます。オキシリピンの生合成に関与するモノオキシゲナーゼはシトクロムP450スーパーファミリーのメンバーであり、二重結合を酸化してエポキシドを形成したり、飽和炭素を酸化してアルコールを形成したりできます。自然界では、オキシリピンを二次生成物に代謝する酵素が数多く進化しており、その多くは強力な生物活性を持っています。特に重要なのは、動物におけるシトクロムP450酵素であり、これにはCYP5A1（トロンボキサン合成酵素）、CYP8A1（プロスタサイクリン合成酵素）、そして植物、下等動物、細菌におけるヒドロペルオキシド代謝酵素のCYP74ファミリーが含まれます。植物界と動物界では、それぞれC18とC20のポリエン脂肪酸がオキシリピンの主要な前駆体です。

構造と機能

動物由来のオキシリピンは、20個の炭素を持つ必須脂肪酸から構成されることからエイコサノイド（ギリシャ語でイコサ、20）と呼ばれ、平滑筋（血管系、子宮筋）や血小板などに強力かつしばしば相反する作用を及ぼします。特定のエイコサノイド（ロイコトリエンB4およびC4）は炎症誘発性ですが、他のエイコサノイド（レゾルビン、プロテクチン）は抗炎症性であり、組織損傷後の修復過程に関与しています。植物由来のオキシリピンは、主に個体発生、生殖過程の制御、そして様々な微生物病原体やその他の害虫に対する抵抗力に関与しています。

オキシリピンは、ほとんどの場合、オートクリンまたはパラクリン様式で作用し、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）を標的として脂肪細胞の形成と機能を変化させます。[8]

体内のオキシリピンのほとんどは、リノール酸またはα-リノレン酸に由来します。α-リノレン酸はオキシリピンへの代謝が容易であるにもかかわらず、リノール酸オキシリピンは血液や組織中に他の多価不飽和脂肪酸オキシリピンよりも高濃度で存在するのが一般的です。[9]

リノール酸オキシリピンは抗炎症作用もあるが、多くの場合は炎症誘発性であり、動脈硬化、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルツハイマー病と関連している。[9] 100歳以上の人は血液中のリノール酸オキシリピン濃度が低下していることがわかっている。[10]食事中のリノール酸摂取量を減らすと、ヒトのリノール酸オキシリピンも減少する。[11] 1955年から2005年にかけて、米国ではヒトの脂肪組織のリノール酸含有量が推定136%増加した。 [12]

一般的に、オメガ6脂肪酸由来のオキシリピンは、オメガ3脂肪酸由来のものよりも炎症誘発性、血管収縮性、増殖性が強い。[9] オメガ3エイコサペンタエン酸（EPA）由来およびドコサヘキサエン酸（DHA）由来のオキシリピンは、抗炎症性および血管拡張性がある。[9]高トリグリセリド血症の男性を対象とした臨床試験では、91日間毎日3グラムのDHAを投与したところ、プラセボ（オリーブオイル）と比較して赤血球内のDHAがほぼ3倍になり、赤血球内のオキシリピンが減少した。[13]両グループにビタミンC（アスコルビルパルミテート）およびビタミンE（混合トコフェロール）のサプリメントが投与された。[13]

オキシリピンと病気

オキシリピンは、糖尿病、肥満、心血管疾患、癌、COVID-19、神経変性疾患など、多くの疾患で重要な役割を果たしています。これらの疾患ではオキシリピン代謝の変化が報告されています。[3] [4] [14] [15] [16] [17] 2021年に、アルツハイマー病が血漿および脳脊髄液（CSF）中のオキシリピンレベルの変化と関連付けられたことが初めて示されました。[18]興味深いことに、オキシリピンの形成に関与する酵素（可溶性エポキシド加水分解酵素）の阻害剤を使用することで、神経変性疾患や心血管疾患の改善が達成できる可能性があります。[19] [20]パーキンソン病では、オキシリピンプロファイルが病気の段階を反映しています。パーキンソン病に適した薬を選択する際には、これを考慮する必要があります。[15]

参考文献

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