| PASLI病 | |
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| 専門 | 医学遺伝学 |
PASLI病は免疫系のまれな遺伝性疾患である。PASLIとは「老化T細胞、リンパ節腫脹、免疫不全を引き起こすp110デルタ活性化変異」の略である。この免疫不全は、通常小児期に始まる反復性感染症として現れる。これらには、呼吸器系の細菌感染症や、エプスタイン・バーウイルス（EBV）やサイトメガロウイルス（CMV）による慢性ウイルス血症が含まれる。PASLI病患者はEBV関連リンパ腫のリスクも高い。米国国立衛生研究所の国立アレルギー・感染症研究所の研究者キャリー・ルーカス、マイケル・レナルド、グルブ・ウゼルと英国ケンブリッジ大学のセルゲイ・ネジェンツェフは同時に、この疾患を引き起こす変異を報告し、活性化PI3Kデルタ症候群（APDS）と名付けた。[1] [2]
兆候と症状
臨床的には、PASLI病は、進行性の気道損傷につながる可能性のある再発性の副鼻腔肺感染症を特徴とします。また、リンパ増殖（大きなリンパ節と脾臓）、EBウイルスまたはCMVによる慢性ウイルス血症、粘膜表面の特徴的なリンパ結節、自己免疫性血球減少症、EBウイルス誘発性B細胞リンパ腫も発症します。重要なのは、臨床症状と病態の経過が多様であり、重篤な症状を呈する患者がいる一方で、ほとんど症状を示さない患者もいるということです。この「表現型の多様性」は、たとえ同じ家族内であっても顕著であり、生活習慣、病原体への曝露、治療効果、その他の遺伝子変異の違いによって説明できる可能性があります。 [1] [2]
遺伝学
PASLI病は、PIK3CD遺伝子（ホスファチジルイノシトール3キナーゼ、触媒、デルタ）の機能獲得変異によって引き起こされる。 [3] PIK3CDはヒト染色体1p36.2 [4]にマッピングされ、 p110δ触媒PI(3)Kサブユニットをコードしている。p110δサブユニットは1,044個のアミノ酸からなるタンパク質で、主に白血球に発現し、獲得免疫において役割を果たしている。PI(3)K酵素は、リンパ球上の抗原受容体を含む様々な細胞表面受容体によって活性化される。活性化されると、細胞膜中のイノシトール脂質をリン酸化して、下流のシグナル伝達イベントを誘導する。
PASLI病の亜型は、いずれもPI3K制御サブユニットp85α、p55α、およびp50αをコードするPIK3R1のヘテロ接合性スプライスサイト変異によって引き起こされる可能性がある。これらの患者は、反復性副鼻腔肺感染症およびリンパ増殖症を呈し、PI3Kシグナル伝達の亢進を呈し、末梢血CD8+ T細胞が顕著に増殖し、テロメアの短い終末分化型老化エフェクター細胞へと偏向する。[5]
P110δは少なくとも5つのドメイン（図1）から構成されています。アダプター結合ドメイン、Ras GTPase結合ドメイン、PI(3)K型C2ドメイン、ヘリカルドメイン、キナーゼドメインです。[1]複数のドメインで変異が確認されていますが[1] 、キナーゼドメインのCローブには反復性の遷移変異（G>AによるE1021K）があり[1] [2]、酵素機能の恒常的な活性化につながっています。特定のp110δ変異体は膜への結合を強め、制御タンパク質によるキナーゼ阻害を軽減します。[1] [2]これらの変化は、下流のmTOR経路を過剰に活性化することで免疫系に影響を与えると考えられます。[1]
継承
PASLI病は常染色体優性遺伝で発症します。つまり、両親から1つの異常遺伝子を受け継ぐだけでPASLI病を発症します。各人が持つPIK3CD遺伝子は2つあり、片方の親の対応するPIK3CD遺伝子が正常であるにもかかわらず、異常なPIK3CD遺伝子が優勢となります。さらに、優性遺伝であるため、PASLI病のほとんどの家系では、変異を持つ家系の親族が世代ごとに罹患しています。PIK3CD変異の別のタイプはde novo変異と呼ばれ、これは変異が両親から受け継がれたのではなく、患者に自然発生したことを意味します。
PIK3CD変異を持つ親の子供は、その変異を受け継ぐ確率が50%です。家族内では、各子供がPIK3CD変異遺伝子を受け継ぐリスクは、他の兄弟姉妹に変異があるかどうかとは無関係です。例えば、家族内で最初の3人の子供がこの変異を持っている場合、次の子供も同じ50%の確率で変異を受け継ぐことになります。異常遺伝子を受け継がない子供は、PASLI病を発症することも、変異を受け継ぐこともありません。
PIK3R1の変異による PASLI 病の変異体も常染色体優性遺伝します。
診断
臨床症状は免疫学的異常によって引き起こされます（図2）。具体的には、CD27陽性Bメモリー細胞の減少、CD10陽性移行性B細胞の過剰発現、エフェクター（CCR7陰性）T細胞の増殖、CD57陽性老化CD8陽性T細胞の増殖、血清免疫グロブリン濃度の変化などが挙げられ、その多くはIgM濃度が正常から上昇し、 IgA濃度が低下します。[1] PPASLI/APDSの正確な診断と適切な臨床管理には、 遺伝子検査が必要です。無料の診断はhttps://www.invitae.com/en/navigateAPDS/からご利用いただけます。
処理
診断が確定したら、個々の臨床状態に基づいて治療が行われます。mTOR経路の明らかな活性化に基づき、Lucasら[1]はmTOR阻害剤であるラパマイシンを用いて患者を治療しました。これにより、肝脾腫とリンパ節腫脹が効果的に軽減されました。これは、患者の免疫系におけるナイーブ細胞、エフェクター細胞、メモリー細胞の正常なバランスを回復させたことが原因と考えられます。この薬剤の最も効果的な投与時期と投与量を決定し、他の治療選択肢を調査するには、さらなる研究が必要です。米国国立衛生研究所（NIH）の国立アレルギー・感染症研究所の研究者らは現在、この疾患の診断と治療への新たなアプローチを研究するための臨床プロトコルを策定しています。ノバルティスはレニオリシブ（CDZ173）の臨床試験を完了しました。オランダのファーミング社はレニオリシブのライセンスを取得しました。[6] レニオリシブはFDAの承認を受けています。https://joenja.comをご覧ください 。
参考文献
- ^ abcdefghijk ルーカス CL、キューン HS、チャオ F、ニーメラ JE、ディーニック EK、パレンディラ U、エイブリー DT、モエンス L、キャノンズ JL、ビアンカラナ M、ストッダード J、欧陽 W、フルヒト DM、ラオ VK、アトキンソン TP、アガラヒミ A、ハッシー AA、フォリオ LR、オリヴィエ KN、フライシャー TA、ピッタルガ S、オランダ SM、コーエン JI、オリベイラ JB、タンジェ SG、シュワルツベルグ PL、レナルド MJ、ウゼル G (2014)。 「PI(3)K触媒サブユニットp110δをコードする遺伝子における優性活性化生殖細胞変異は、T細胞老化とヒト免疫不全を引き起こす。」自然免疫学。15 (1): 88– 97. doi :10.1038/ni.2771. PMC 4209962. PMID 24165795 .
- ^ abcd アングロ I、ヴァダス O、ギャルソン F、バンハム ホール E、プラニョール V、リーヒー TR、バクセンデール H、コールター T、カーティス J、ウー C、ブレーク パーマー K、ペリシッチ O、スミス D、メイズ M、フィドラー C、ジャス J、シリアーズ D、マルケリ G、チャンドラ A、ファーマー G、キェコウスカ A、クラーク J、クラッカー S、デブレ M、ピカード C、ペリエ I、ジャバド N、モリス JA、バルセナス モラレス G、フィッシャー A、スペンス L、ホーキンス P、バレット JC、アビナム M、クラットワージー M、デュランディ A、ドフィンガー R、チルヴァーズ ER、カント AJ、クマララトネ D、オッケンハウグ K、ウィリアムズ RL、コンドリフ A、ネジェンツェフ S (2013). 「ホスホイノシチド3キナーゼδ遺伝子変異は呼吸器感染症および気道損傷の発症リスクを高める」. Science . 342 (6160): 866– 871. Bibcode :2013Sci...342..866A. doi :10.1126/science.1243292. PMC 3930011. PMID 24136356 .
- ^ 「OMIM: ホスファチジルイノシトール3キナーゼ、触媒、デルタ; PIK3CD」. OMIM . ジョンズ・ホプキンス大学. 2018年12月8日閲覧。
- ^ 関 暢; 二村 勇; 大平 正治; 斉藤 剛; 一宮 聡; 野村 暢; 中川原 明 (1997). 「新規ホスファチジルイノシトール-3キナーゼをコードするヒト遺伝子の同定と染色体割り当て」DNA Res . 4 (5): 355– 358. doi : 10.1093/dnares/4.5.355 . PMID 9455486.
- ^ Lucas, Carrie L.; Zhang, Yu; Venida, Anthony; Wang, Ying; Hughes, Jason; McElwee, Joshua; Butrick, Morgan; Matthews, Helen; Price, Susan; Biancalana, Matthew; Wang, Xiaochuan; Richards, Michael; Pozos, Tamara; Barlan, Isil; Ozen, Ahmet; Rao, Koneti; Su, Helen; Lenardo, Michael (2014). 「PIK3R1のヘテロ接合性スプライス変異は、PI3Kの優性活性化によりリンパ球増殖を伴うヒト免疫不全を引き起こす」. Journal of Experimental Medicine . 211 (13): 2537– 2547. doi :10.1084/jem.20141759. PMC 4267241 . PMID 25488983。
- ^ Clinicaltrials.gov、研究ID：NCT00246857、NCT00001467、NCT02435173
外部リンク
