PDK2

PDK2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスPDK2、PDHK2、PDKII、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ2
外部IDオミム: 602525 ; MGI : 1343087 ;ホモロジーン: 68265 ;ジーンカード: PDK2 ; OMA : PDK2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

5164

18604

アンサンブル

ENSG00000005882

ENSMUSG00000038967

ユニプロット

Q15119

Q9JK42

RefSeq (mRNA)

NM_002611 NM_001199898 NM_001199899 NM_001199900

NM_133667 NM_001361915

RefSeq（タンパク質）

NP_001186827 NP_001186828 NP_001186829 NP_002602

NP_598428 NP_001348844

場所（UCSC）17章: 50.09 – 50.11 Mb11章: 94.92 – 94.93 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ピルビン酸脱水素酵素キナーゼアイソフォーム2（PDK2）は、ピルビン酸脱水素酵素リポアミドキナーゼアイソザイム2としても知られ、ミトコンドリアの酵素であり、ヒトではPDK2遺伝子によってコードされています。[ 5 ] [ 6 ] PDK2はピルビン酸脱水素酵素キナーゼのアイソザイムです。

構造

PDK2遺伝子によってコードされるタンパク質には、活性部位とアロステリック部位という2つの部位があり、これらが酵素の活性と制御を担っています。この酵素の制御には多くの構造モチーフが重要です。Nov3r阻害剤とAZ12阻害剤は、 Rドメインの一端にあるリポアミド結合部位に結合します。Pfz3は、Rドメインの他端にある延長部位に結合します。阻害剤の一つであるジクロロ酢酸（DCA）は、Rドメインの中央に結合します。[ 7 ]活性部位内には、R250、T302、Y320という3つのアミノ酸残基があり、これらのアミノ酸残基がキナーゼをジクロロ酢酸阻害剤に対して耐性にしています。ジクロロ酢酸は活性部位とアロステリック部位を切り離します。これは、R250、T302、Y320が、ヌクレオチド結合キャビティへのヌクレオチドのアクセスを制御する内蔵蓋の「開」と「閉」の立体構造を安定化させるという理論を裏付けています。このことは、ATPリッドの可動性がPDHK2活性のアロステリック制御において中心的な役割を果たし、キナーゼ分子内の活性部位とアロステリック部位間の情報伝達に必要なコンフォメーションスイッチとして機能していることを強く示唆している。[ 8 ]また、DCA、ヌクレオチド、およびリポイルドメイン結合部位間の情報伝達を媒介する上で重要なDWモチーフも存在する。このネットワークは、PDK2を閉じた、つまり不活性なコンフォメーションに固定する役割を担っている。[ 9 ]

関数

ピルビン酸脱水素酵素（PDH）複合体は、全身の代謝において中心的な役割を果たしているため、厳密に制御されている必要がある。複合体内のE1成分には、リン酸化部位となる3つのセリン残基があり、このリン酸化によって複合体は不活性化される。ヒトでは、これら3つの部位をリン酸化することが示されているピルビン酸脱水素酵素キナーゼの4つのアイソザイム、すなわちPDK1、PDK2、PDK3、およびPDK4が存在する。[ 10 ] PDK2は、ヒト組織で最も豊富なアイソフォームとして同定されている。多くの研究を通じて、この酵素の活性は、安静時であっても、解糖系/炭水化物酸化、および酸化的リン酸化と電子伝達系のための代謝物の生成を制御するために不可欠であることが明らかになっている。これらの研究は、PDKアイソフォーム集団、特にPDK2の動態が、PDK活性の測定よりもPDH活性の決定において重要であることを示している。[ 11 ]

規制

ピルビン酸脱水素酵素ファミリーは、中心代謝経路の重要なステップの主要調節因子として、無数の因子によって厳密に制御されています。PDK2の活性は低レベルの過酸化水素によって調整されます。これは、化合物が酵素上のシステイン残基45と392を一時的に酸化し、PDK2を不活性にし、PDHの活性を高めるために起こります。これらの条件は、好気呼吸の次のステップであるTCAサイクルも不活性化します。これは、ミトコンドリア内で栄養素の過剰によって高レベルのO 2産生が起こると、産物の増加がミトコンドリア代謝を制御する負のフィードバックとして機能するという事実を暗示しています。 [ 12 ] PDK2は、PDK3およびPDK4とともに、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタまたはベータの主な標的であり、PDK2にはこれらの受容体に応答する2つの要素があります。[ 13 ]

臨床的意義

ピルビン酸脱水素酵素（PDH）のアイソザイムはすべて、糖尿病を含む様々な代謝疾患と関連しています。これは、遊離脂肪酸レベルの持続的な上昇がPDK酵素、特に肝臓のPDK2とPDK4を刺激するメカニズムによるものです。この活性が刺激されると、PDH活性が低下し、結果としてグルコースの取り込みが減少します。[ 14 ]

癌

PDK酵素は中枢代謝と成長に関与しているため、癌の進行における様々なメカニズムと関連することがしばしばあります。PDK2活性の亢進は、ワールブルク効果として知られる解糖と乳酸産生の増加につながります。いくつかの研究では、腫瘍タンパク質p53の野生型がPDK2活性を調節することで腫瘍形成の発現を予防します。[ 15 ] さらに、PDK2の阻害は、プロリルヒドロキシラーゼ（PHD）依存性メカニズムとPHD非依存性メカニズムの両方によって、癌細胞中のHIF1Aを阻害します。したがって、ミトコンドリアを標的とした代謝調節薬はピルビン酸脱水素酵素の活性を高め、血管新生も抑制することで、固形腫瘍における常酸素性HIF1A活性化につながる疑似低酸素シグナルを正常化します。[ 16 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000005882 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000038967 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Gudi R, Bowker-Kinley MM, Kedishvili NY, Zhao Y, Popov KM (1995年12月). 「ヒトにおけるピルビン酸脱水素酵素キナーゼ遺伝子ファミリーの多様性」 . The Journal of Biological Chemistry . 270 (48): 28989– 28994. doi : 10.1074/jbc.270.48.28989 . PMID 7499431 . 
  6. ^ 「Entrez Gene: PDK2 ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ、アイソザイム 2」。
  7. ^ Knoechel TR, Tucker AD, Robinson CM, Phillips C, Taylor W, Bungay PJ, et al. (2006年1月). 「生理学的および合成リガンドを含むヒトピルビン酸脱水素酵素キナーゼ2の結晶構造に基づくN末端ドメインの制御的役割」.生化学. 45 (2): 402– 415. doi : 10.1021/bi051402s . PMID 16401071 . 
  8. ^ Klyuyeva A, Tuganova A, Popov KM (2008年8月). 「ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ2におけるアロステリックカップリング」 .生化学. 47 (32): 8358– 8366. doi : 10.1021/bi800631h . PMC 2568900. PMID 18627174 .  
  9. ^ Li J, Kato M, Chuang DT (2009年12月). 「ジクロロ酢酸によるピルビン酸脱水素酵素キナーゼ2の阻害におけるC末端DWモチーフの重要な役割」 . The Journal of Biological Chemistry . 284 (49): 34458– 34467. doi : 10.1074/ jbc.M109.065557 . PMC 2797213. PMID 19833728 .  
  10. ^ Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (2001年8月). 「複数部位のリン酸化によるピルビン酸脱水素酵素活性の制御」 . The Biochemical Journal . 358 (Pt 1): 69– 77. doi : 10.1042 / 0264-6021:3580069 . PMC 1222033. PMID 11485553 .  
  11. ^ Dunford EC, Herbst EA, Jeoung NH, Gittings W, Inglis JG, Vandenboom R, et al. (2011年6月). 「PDHキナーゼ2ノックアウトマウスにおけるin vitro筋収縮中のPDH活性化：PDHキナーゼ1補償の影響」. American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology . 300 (6): R1487– R1493. doi : 10.1152/ajpregu.00498.2010 . PMID 21411764 . 
  12. ^ Hurd TR, Collins Y, Abakumova I, Chouchani ET, Baranowski B, Fearnley IM, et al. (2012年10月12日). 「ミトコンドリア活性酸素種によるピルビン酸脱水素酵素キナーゼ2の不活性化」 . The Journal of Biological Chemistry . 287 ( 42): 35153– 35160. doi : 10.1074/jbc.m112.400002 . PMC 3471752. PMID 22910903 .  
  13. ^ Degenhardt T, Saramaki A, Malinen M, Rieck M, Vaisanen S, Huotari A, et al. (2007年9月14日). 「ヒトピルビン酸脱水素酵素キナーゼ遺伝子ファミリーの3つのメンバーは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体β/δの直接的な標的である」. Journal of Molecular Biology . 372 (2): 341– 355. doi : 10.1016/j.jmb.2007.06.091 . PMID 17669420 . 
  14. ^ Bajotto G, Murakami T, Nagasawa M, Qin B, Matsuo Y, Maeda K, et al. (2006年3月). 「若年および中年期Otsuka Long-Evans Tokushima Fattyラットにおける肝臓ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ2および4の発現増加：遊離脂肪酸濃度上昇による誘導」. Metabolism: Clinical and Experimental . 55 (3): 317– 323. doi : 10.1016/j.metabol.2005.09.014 . PMID 16483874 . 
  15. ^ Contractor T, Harris CR (2012年1月15日). 「p53はピルビン酸脱水素酵素キナーゼPdk2の転写を負に制御する」 . Cancer Research . 72 (2): 560– 567. doi : 10.1158/0008-5472.can-11-1215 . PMID 22123926 . 
  16. ^ Sutendra G, Dromparis P, Kinnaird A, Stenson TH, Haromy A, Parker JM, et al. (2013年3月28日). 「PDKII阻害によるミトコンドリア活性化は、がんにおけるHIF1aシグナル伝達と血管新生を抑制する」 . Oncogene . 32 (13): 1638–1650 . doi : 10.1038/onc.2012.198 . PMID 22614004 . 

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