PFKFB3
PFKFB3
利用可能な構造
PDBヒトUniProt検索：PDBe RCSB
識別子
エイリアスPFKFB3、IPFK2、PFK2、iPFK-2、6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビホスファターゼ3
外部IDオミム: 605319 ; MGI : 2181202 ;ホモロジーン: 88708 ;ジーンカード: PFKFB3 ; OMA : PFKFB3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

5209

170768

アンサンブル

ENSG00000170525

ENSMUSG00000026773

ユニプロット

Q16875 Q9BQU1

該当なし

RefSeq (mRNA)
RefSeq（タンパク質）

該当なし

場所（UCSC）10章: 6.14 – 6.25 Mb2章: 11.48 – 11.56 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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PFKFB3は、ヒトの6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビホスファターゼ3酵素をコードする遺伝子である。 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]これは、現在同定されている4つの組織特異的PFKFBアイソザイム（PFKFB1-4）の1つである。[ 8 ]

遺伝子

PFKFB3遺伝子は、10番染色体上の単一の遺伝子座（10p15-p14）にマッピングされている。[ 5 ] [ 6 ]この遺伝子は、5,675bp長のオープンリーディングフレームを持つ32.5kbの領域に広がっている。19のエクソンから構成されると推定されており、そのうち15が定期的に発現する。[ 8 ]可変COOH末端ドメインの選択的スプライシングが観察されており、ヒトではUBI2K1からUBI2K6と呼ばれる6つの異なるアイソフォームが生じる。[ 9 ] PFKFB3アイソフォームには、「誘導性」と「ユビキタス」という2つの大きなカテゴリーがある。[ 10 ]誘導性タンパク質アイソフォームであるiPFK2は、その発現が低酸素状態によって誘導されることが示されているため、このように命名されている。

PFKFB3プロモーターは、Sp-1およびAP-2結合部位を含む複数の結合部位を含むと予測される。また、Eボックス、核因子1（NF-1）、およびプロゲステロン応答配列の結合モチーフも含む。プロモーターの発現は、ホルボールエステルおよびサイクリックAMP依存性プロテインキナーゼシグナル伝達によって誘導されることが示されている。[ 10 ]

構造

4つのPFKFBアイソフォームは、高い（85％）「2-Kase / 2-Paseコア」配列相同性を共有していますが、可変のN末端およびC末端調節ドメインと活性部位を取り囲む残基の変異に基づいて異なる特性を持っています。[ 11 ] PFKFB3誘導性アイソフォームは、PKAまたはAMP依存性タンパク質キナーゼによるSer-460のリン酸化のため、他のアイソフォームよりも高い「2-Kase」（キナーゼ）活性を持っています。[ 11 ] PFKFB3の高い「2-Kase」活性は、他のPFKFBアイソフォームでキナーゼ活性を低下させるためにリン酸化される特定のSerがないためでもあります。[ 12 ]

PFKFB3によってコードされる主要なタンパク質であるiPFK2は、590個のアミノ酸から構成されています。予測分子量は66.9 kDa、等電点は8.64です。[ 8 ]結晶構造は2006年に決定されました。[ 11 ]

  • 研究者らは、iPFK2がβヘアピン型のN末端構造を有し、この構造がタンパク質の「2-Pase」ドメインとの相互作用を介してフルクトース-6-リン酸の活性部位への結合を固定することを発見しました。iPFK2には、フルクトース-2,6-ビスホスファターゼと6-ホスホフルクト-2-キナーゼの2つの活性ポケットがあり、これらは構造的に異なります。F-2,6-BP活性部位は構造的に開放型であるのに対し、6-ホスホフルクト-2-キナーゼの活性ポケットはより強固です。この強固な構造により、F-6-PとATPは他のアイソフォームよりも高い親和性で独立して結合することが可能になります。

関数

iPFK2はフルクトース-6-リン酸をフルクトース-2,6-ビスリン酸（F2,6BP）に変換します。F2,6BPは6-ホスホフルクトキナーゼ-1（PFK-1）の強力なアロステリック活性化因子であり、解糖系を刺激します。PFFKB3の機能を示す画像を見るにはクリックしてください。

神経興奮毒性における役割

ニューロンでは、解糖系によるグルコース代謝は、アストロサイトと比較して通常低い。アストロサイトからニューロンへの乳酸シャトル仮説によれば、脳実質によるグルコースの取り込みは主にアストロサイトで起こり、そこから乳酸が放出されてニューロンで利用される。[ 13 ] ニューロンでは、グルコースは主にペントース-リン酸経路（PPP）を介して代謝され、これはNADPH(H+)の再生とニューロンの酸化還元状態の維持に必要である。このニューロンの代謝スイッチは、PFKFB3の活性によって制御される。ニューロンでは、酵素のプロテアソームによる継続的な分解のため、PFKFB3タンパク質の量はごくわずかである。[ 14 ] しかし、興奮毒性として知られるグルタミン酸受容体のN-メチル-D-アスパラギン酸サブタイプ（NMDAR）の過剰興奮は、ニューロン内のPFKFB3タンパク質を安定化させ、その結果、PPPから解糖系へのグルコースフラックスのリダイレクトを引き起こし、適切なGSH再生のためのNADPH（H +）の利用可能性が低下します。これは最終的に酸化ストレスとニューロン死につながります。in vitroでニューロン内の低分子干渉RNAを用いたPFKFB3のサイレンシングは、興奮毒性刺激によって誘発されるROSの増加とアポトーシス死を防ぎます。[ 15 ] in vitroでのPFKFB3の薬理学的阻害はまた、NMDAR過剰興奮によって誘発されるアポトーシスだけでなく、アミロイドβペプチド誘発性神経毒性からもニューロンを保護します。虚血性脳卒中のマウスモデルにおいて、in vivoでPFKFB3阻害剤を使用した場合、運動協調運動障害と脳梗塞損傷が軽減されます[ 16 ]

がんとのつながり

ウォーバーグ効果

1956年にオットー・ワールバーグによって提唱されたワールバーグ効果[17]は、酸素存在下でもほとんどの癌細胞において解糖系の活性化が起こることを示しています。解糖系の活性化は乳酸発酵の増加を伴い、癌細胞の増殖と腫瘍形成に必要な栄養素をさらに供給します。

PFKFB3は、その活性が解糖系の速度を上昇させることから、ワールブルグ効果と関連している。PFKFB3は、大腸がん、乳がん、卵巣がん、甲状腺がんなど、多くのがんにおいて発現が上昇していることが分かっている。[ 18 ] PFKFB3のメチル化の低下も一部のがんにおいて見られ、がんの増殖を支える解糖系への移行を引き起こす。[ 19 ]

低酸素シグナル伝達経路

PFKFB3の発現は低酸素によって誘導される。[ 20 ] PFKFB3のプロモーターには、低酸素応答要素（HRE）と呼ばれる結合部位が含まれており、低酸素誘導因子-1 （HIF-1）の結合をリクルートする。[ 21 ]

HIF-1αの安定化を介した低酸素シグナル伝達は、低酸素条件下での生存を可能にする遺伝子の転写を上方制御します。これらの遺伝子には、酸素なしでATP合成を可能にするPFKFB3などの解糖酵素や、血管新生を促進する血管内皮増殖因子（VEGF）が含まれます。

細胞周期とアポトーシス

最近では、PFKFB3 が細胞周期の進行（細胞増殖）を促進し、サイクリン依存性キナーゼ 1 (Cdk-1) を制御することでアポトーシスを抑制することが発見されました。核内の PFKFB3 による F2,6BP の合成は Cdk-1 を制御することがわかりましたが、細胞質の PFKFB3 は PFK-1 を活性化します。核内の PFKFB3 は Cdk1 を活性化して p27 の Thr-187 部位をリン酸化して p27 のレベルを低下させます。[ 22 ] [ 23 ] p27 の減少はアポトーシスに対する保護となり、G1/S 期チェックポイントを通過する細胞を抑制します。これらの発見により、PFKFB3 がん細胞の生存と増殖の間に重要な関連があることが確立されました。

概日時計

概日時計の調節異常は多くの種類の癌と関連している。[ 24 ] PFKFB3の発現は癌細胞と非癌細胞とで異なる概日リズムを示す。[ 25 ]特に、概日リズム駆動転写因子「CLOCK」がPFKFB3プロモーターの真の「Eボックス」部位に結合し、癌細胞での転写を増加させることがわかった。

  • 3POを用いたPFKFB3阻害は、癌の増殖を抑制し、アポトーシスを増加させることに成功したが、概日周期内の特定の時点に限られていた。この知見は、癌治療において時間に基づくPFKFB3阻害の必要性を浮き彫りにしている。3POがPFKFB3阻害剤ではないことが示されている（3POはキナーゼPFKFB3阻害アッセイにおいて不活性であった（IC50 > 100 μM））という最近の情報を考慮すると、このプロセスにおけるPFKFB3阻害の役割は、現在 検討されるべきである[ 26 ] （ 「PFKFB3の低分子阻害剤」の対応する議論を参照）。

その他のがん関連情報

  • PFKFB3は乳がん細胞中のプロゲスチンによって活性化される[ 27 ]
  • PFKFB3は血管新生を促進する
    • PFKFB3のサイレンシングは血管新生を阻害する。PFKFB3による解糖はNotchのプロストーク活性を抑制する。PFKFB3は先端細胞とストーク細胞の挙動を制御し、Fアクチンと区画化する。[ 28 ]

抗がん治療戦略

PFKFB3阻害は、抗がん治療薬としての可能性を検証されています。最も注目すべき例は、Advanced Cancer Therapeutics（ACT）による、PFKFB3阻害剤3POの改良版であるPFK158を用いた臨床試験です。[ 29 ]しかし、第I相試験の結果が期待外れだったため、さらなる開発は中止されたようです（ACT化合物については、「PFKFB3の低分子阻害剤」の項も参照）。[ 30 ]

PFKFB3の低分子阻害剤

現在、PFKFB3 のいくつかの小分子阻害剤が開発中です。

長い間、小分子3-(3-ピリジニル)-1-(4-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン(3PO)はPFKFB3の阻害剤であると考えられており、多くの科学論文でPFKFB3阻害剤として使われてきました。3POはグルコースの取り込みを減少させ、オートファジーを増加させます。[ 31 ]現在、研究では様々な3PO誘導体(すなわちPFKF15)が検討されており[ 32 ]、抗癌治療としての有効性を高めるための研究が行われていますが、3PO誘導体が実際にPFKFB3阻害剤であるというデータも入手できません。

大手製薬会社アストラゼネカと、世界最大の独立系がん研究慈善団体Cancer Research UKのCRT Discovery Laboratoriesによる最近の研究では、3POがキナーゼPFKFB3阻害試験において不活性であることが示されました（IC50 > 100 μM）。[ 26 ] 3PO、およびその類似体PFK15およびPFK158とPFKFB3酵素の結晶構造も公開されていません。アストラゼネカとCancer Research UKによる3POに関する知見は、2015年4月7日以降、3PO開発者からも異議を唱えられていません。

2つの既知のPFKFB3阻害剤、すなわちAZ67（AstraZenecaおよびCRT Discovery Laboratories [ 26 ]）と、3POの改良型だが構造が近い誘導体であるPFK158の有効性が、A549細胞におけるF2,6BP産生の抑制能力について最近調査された。両化合物（AZ67およびPFK158）は、それぞれIC50 0.51 μMおよび5.90 μMで、用量依存的にF2,6BPの細胞内レベルを低下させることができた。細胞内F2,6BPレベルの減少が直接的なPFKFB3阻害の結果であるかどうかを確認するために、両化合物を酵素無細胞アッセイで試した。この研究では、AZ67がPFKFB3の酵素活性をIC50 0.018 μMで阻害したことが明らかになった。しかしながら、PFK158は試験したいずれの濃度（100 μMまで）においてもPFKFB3酵素活性に影響を与えなかった。したがって、PFK158はF2,6BPおよび解糖フラックスを減少させる可能性があるものの、これらの効果はPFKFB3酵素阻害によるものではないことが実験で示されている。[ 16 ]

これらの研究結果を合わせると、3PO とその誘導体 (PFKF158 など) が PFKFB3 阻害剤として使用された科学的研究と出版物の範囲に疑問が生じます。

2018年にカンセラ社は、KAN0438241（およびそのプロドラッグKAN0438757）が強力かつ選択性の高いPFKFB3阻害剤および放射線増感剤として開発され、その特性が報告された。[ 33 ]

PFKFB3が関与する他の経路

オートファジー

PFKFB3の活性亢進は、解糖系の最終産物であるROS産生を促進し、オートファジーを増加させます。同様に、PFKFB3の阻害はオートファジーを誘導することが分かっています。[ 34 ] [ 35 ]

オートファジーは低エネルギー条件下で細胞の生存を延長させる可能性があります。この発見は関節リウマチに関連して発見されました。[ 36 ] RA T細胞はオートファジーを上方制御できないことが判明し、ノックアウト実験によりPFKFB3がこのプロセスの上流調節因子であることが示されました。

インスリンシグナル伝達経路

PFKFB3はキノームスクリーニングにおいてインスリン/IGF-1の調節因子として同定された。PFKFB3の抑制は、3T3-L1脂肪細胞におけるインスリン刺激によるグルコース取り込み、GLUT4の転座、およびAktシグナル伝達を減少させることがわかった。過剰発現は、AktおよびAkt基質のインスリン依存性リン酸化を引き起こした。[ 37 ]

脂肪形成過程において、脂肪組織におけるPFKFB3の発現は増加するが、インスリンへの長期曝露はPFKFB3の発現を低下させることが示されている。これは、インスリンを介した負のフィードバック機構によって起こると考えられている。[ 38 ]

p38/MK2ストレスシグナル伝達経路

p38 MAPKは、（1）ストレス刺激に応答してPFKFB3の転写活性化と（2）iPFK2のSer-461の翻訳後リン酸化を介してPFKFB3活性を増加させることがわかっている。[ 39 ] [ 40 ]

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