ホスファターゼおよびアクチン調節因子1
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子
PHACTR1
識別子
エイリアスPHACTR1、RPEL、RPEL1、dJ257A7.2、ホスファターゼおよびアクチン調節因子1、EIEE70、DEE70
外部IDオミム：608723; MGI : 2659021;ホモロジーン: 33597;ジーンカード：PHACTR1; OMA :PHACTR1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

221692

218194

アンサンブル

ENSG00000112137

ENSMUSG00000054728

ユニプロット

Q9C0D0

Q2M3X8

RefSeq (mRNA)

NM_001005740
NM_001005748
NM_198419
NM_001302635
NM_001302636

RefSeq（タンパク質）

NP_001005740
NP_001005748
NP_001289564
NP_001289565

場所（UCSC）6章: 12.72 – 13.29 Mb13章: 42.83 – 43.29 MB
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ホスファターゼおよびアクチン調節因子1（PHACTR1）は、ヒトでは染色体6上のPHACTR1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]これは、脳の淡蒼球で最も顕著に発現している。[6] PHACTR1は、アクチンに結合してアクチン細胞骨格の再編成を制御するアクチンおよびタンパク質ホスファターゼ1 （PP1）結合タンパク質である。[7]このタンパク質は、ゲノムワイド関連研究を通じて、冠動脈疾患および片頭痛に関連付けられている。[8] [9] PHACTR1遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連する27のSNPの1つも含まれている。 [9]

構造

遺伝子

PHACTR1遺伝子は6番染色体の6p24.1に位置し、19のエクソンから構成されています。[5]この遺伝子は選択的スプライシングによって2つのアイソフォームを生成します。[10]

タンパク質

PHACTR1はホスファターゼおよびアクチン調節因子ファミリーのメンバーであり、4つのRPELリピートを含み、そのうち3つはC末端に存在し、3つのアクチンモノマーに結合する。[10] PHACTR1はこれらのRPELリピートを含む領域でPP1に結合する。PHACTR1は、非標準的なRVxFモチーフ、ΦΦモチーフ、Argモチーフ、およびTrpモチーフを用いて、他のPP1補因子と同様にPP1を包み込む。PHACTR1-PP1複合体は、配列依存的に基質に結合し脱リン酸化を行う活性ホロホスファターゼである。[11]

PHACTR1には、RPELリピート付近に8つのPKAリン酸化部位と7つのPKCリン酸化部位が含まれると予測されている。 [12]

関数

PHACTR1はPP1結合タンパク質であり、脳で高発現していることが報告されており、PP1活性とF-アクチンリモデリングを制御します。[13] PHACTR1はNRPとVEGFによってNRP-1およびVEGF-R1受容体を介して誘導され、尿細管形成、アクチン重合、およびラメリポディアのダイナミクスを制御します。[14]この機能により、PHACTR1は細胞運動性と血管形態形成に役割を果たすことが示唆されています。[15]一方、PHACTR1の抑制は死細胞受容体の発現を増加させ、外因性アポトーシスにつながります。[13]

PHACTR1遺伝子座は、冠動脈疾患および心筋梗塞（MI）を調査する複数のゲノムワイド関連研究でよく同定されています。しかし、心臓におけるPHACTR1の機能についてはほとんど分かっていません。[15]

臨床的意義

乳がん細胞株では、 TGF-βによるPHACTR1の上方制御が報告されており、これはTGF-βシグナル伝達経路との関連を示唆している可能性がある。TGF-βシグナル伝達経路は、片頭痛の遺伝的素因にも関与しており、大動脈解離を引き起こす2つの遺伝性結合組織疾患であるマルファン症候群とロイス・ディーツ症候群において重要な役割を果たしている。[16] [17]

ヒトにおいては、ゲノムワイド関連研究により、PHACTR1が冠動脈疾患と関連付けられている。[8]動脈石灰化は冠動脈疾患および心筋梗塞のよく知られた危険因子であることから、ある研究では、NELSON試験で胸部CTスキャンを受けた現在または過去のヘビースモーカーである男性2,620名を対象に、冠動脈石灰化および大動脈石灰化との関連性について約250万のSNPを検証した。ゲノムワイドスケールで大動脈石灰化と関連するSNPは認められなかった。9p21遺伝子座は冠動脈石灰化と有意に関連していた（rs1537370）。その後、ADAMTS7（rs3825807）とPHACTR1（rs12526453）の2つの遺伝子座が冠動脈石灰化および動脈石灰化度の増加と名目上有意な関連を示した。[8]

臨床マーカー

さらに、 PHACTR1遺伝子を含む27遺伝子座の組み合わせに基づく多座位遺伝子リスクスコア研究では、冠動脈疾患の発症および再発リスクが高い個人、ならびにスタチン療法による臨床的ベネフィットの増強が特定されました。この研究は、地域コホート研究（マルメ食事とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERおよびASCOT）および二次予防コホート（CAREおよびPROVE IT-TIMI 22）の4つのランダム化比較試験に基づいています。[18]

もう一つのゲノムワイド関連研究では、オーラのない片頭痛を患う2,326人のドイツ人とオランダ人のクリニック患者を対象に、PHACTR1 （ ASTN2とともに）がオーラのない片頭痛の感受性遺伝子座であることが判明し、この衰弱性神経疾患に関する知識が広がりました。[9] [19] [20]

ゲノムワイド関連メタアナリシスにおいて、PHACTR1は特発性冠動脈解離（SCAD）の潜在的な主要因子として特定されました。この研究では、約2,000人のSCAD患者のデータを解析し、PHACTR1と他の15の遺伝子がSCAD患者の血管に微妙な遺伝子変化を引き起こし、心臓の動脈壁の特発性出血や裂傷のリスクを高めることが明らかになりました。[21]

参考文献

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  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000054728 – Ensembl、2017年5月
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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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さらに読む

  • Fils-Aimé N, Dai M, Guo J, El-Mousawi M, Kahramangil B, Neel JC, Lebrun JJ (2013年4月). 「MicroRNA-584とタンパク質ホスファターゼ・アクチン調節因子1（PHACTR1）：乳がん細胞の移動とアクチン動態を制御する新たなシグナル伝達経路」The Journal of Biological Chemistry . 288 (17): 11807– 11823. doi : 10.1074/jbc.M112.430934 . PMC  3636869. PMID  23479725 .
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  • Freilinger T, Anttila V, de Vries B, Malik R, Kallela M, Terwindt GM, et al. (2012年6月). 「ゲノムワイド関連解析により、前兆のない片頭痛の感受性遺伝子座が同定された」. Nature Genetics . 44 (7): 777– 782. doi :10.1038/ng.2307. PMC  3773912. PMID  22683712 .
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  • Bevan S, Traylor M, Adib-Samii P, Malik R, Paul NL, Jackson C, 他 (2012年12月). 「虚血性脳卒中の遺伝的遺伝率と、これまでに報告された候補遺伝子およびゲノムワイド関連遺伝子の寄与」Stroke . 43 (12): 3161– 3167. doi : 10.1161/STROKEAHA.112.665760 . PMID  23042660.
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