PKM2

PKM
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1T5A、1ZJH、3BJF、3BJT、3G2G、3GQY、3GR4、3H6O、3ME3、3SRD、3SRF、3SRH、3U2Z、4B2D、4FXF、4FXJ、4G1N、4JPG、4QG6、4QG8、4QG9、4QGC、4RPP、4WJ8、4YJ5​​​​​​​​​​​​
識別子
エイリアス	PKM、CTHBP、HEL-S-30、OIP3、PK3、PKM2、TCB、THBP1、ピルビン酸キナーゼ、筋肉、ピルビン酸キナーゼM1/2、p58
外部ID	オミム: 179050 ; MGI : 97591 ;ホモロジーン: 37650 ;ジーンカード: PKM ; OMA : PKM - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 15番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 15q23 始める 72,199,029 bp [ 1 ] 終わり 72,231,819 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 9番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 9 B|9 32.03 cM 始める 59,656,368 bp [ 2 ] 終わり 59,679,375 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 小脳の右半球 右前頭葉 前頭前皮質 太ももの筋肉 腹直筋の骨格筋組織 ランゲルハンス島 右副腎皮質 腓腹筋 左副腎 子宮内膜間質細胞 上位の表現 網膜の神経層 海馬歯状回顆粒細胞 太ももの筋肉 胚葉上層 顆粒球 上腕三頭筋 一次視覚野 上前頭回 骨格筋組織 小脳皮質 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 トランスフェラーゼ活性 ヌクレオチド結合 カリウムイオン結合 金属イオン結合 キナーゼ活性 触媒活性 タンパク質結合 MHCクラスIIタンパク質複合体結合 ATP結合 マグネシウムイオン結合 ピルビン酸キナーゼ活性 RNA結合 カドヘリン結合 同一のタンパク質結合 ADP結合 甲状腺ホルモン結合 細胞成分 細胞質 細胞外小胞 小胞 細胞外マトリックス ミエリン鞘 繊毛 ミトコンドリア 細胞外エクソソーム 核 細胞外領域 細胞質 分泌顆粒腔 フィコリン-1に富む顆粒腔 ピルビン酸キナーゼ複合体 コラーゲン含有細胞外マトリックス 生物学的プロセス 解糖系 プログラム細胞死 リン酸化 標準的な解糖系 代謝 インスリン刺激に対する細胞反応 好中球脱顆粒 低酸素症への反応 肝臓の発達 グルコース代謝プロセス ATP生合成プロセス 栄養素への反応 重力への反応 有機物への反応 筋肉の不活動に対する反応 動物の臓器再生 インスリンへの反応 ピルビン酸生合成プロセス 骨格筋組織の再生 タンパク質ホモ四量体化 血管新生の正の制御 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 5315 18746 アンサンブル ENSG00000067225 ENSMUSG00000032294 ユニプロット P14618 P52480 RefSeq (mRNA) NM_001206796 NM_001206797 NM_001206798 NM_001206799 NM_002654 NM_182470 NM_182471 NM_001316318 NM_001253883 NM_011099 RefSeq（タンパク質） NP_001193725 NP_001193726 NP_001193727 NP_001193728 NP_001303247 NP_002645 NP_872270 NP_872271 NP_001240812 NP_035229 NP_001365795 NP_001365796 NP_001365797 NP_001365798 NP_001365799 NP_001365800 NP_001365801 NP_001392420 場所（UCSC） 15章: 72.2 – 72.23 MB 9章: 59.66 – 59.68 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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ピルビン酸キナーゼアイソザイムM1/M2（PKM1/M2）は、ピルビン酸キナーゼ筋アイソザイム（PKM）、ピルビン酸キナーゼK型、細胞質甲状腺ホルモン結合タンパク質（CTHBP）、 甲状腺ホルモン結合タンパク質1（THBP1）、またはOPA相互作用タンパク質3（OIP3）としても知られ、ヒトではPKM2遺伝子によってコードされている酵素です。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

PKM2は、解糖系酵素ピルビン酸キナーゼのアイソザイムです。組織の代謝機能の違いに応じて、異なるピルビン酸キナーゼアイソザイムが発現します。PKM2は、肺、脂肪組織、網膜、膵島などの分化組織だけでなく、正常増殖細胞、胚細胞、特に腫瘍細胞など、核酸合成速度の速いすべての細胞にも発現しています。^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

発見

PKM2の発見は、1931年にノーベル生理学・医学賞を受賞したドイツの生理学者、オットー・ハインリヒ・ワールブルクによる実験室観察から始まりました。 ^{[ 16 ] [ 17 ]}ワールブルクの実験では、PKM2細胞がグルコースに依存し、好気条件下であっても発酵可能であることが示されました。これらの観察はワールブルク効果として知られています。その後、癌細胞の代謝要求に関する研究は、ピルビン酸キナーゼの特定のサブタイプ、特にM1とM2の調査に重点が置かれてきました。

構造

PKM遺伝子には、PKM1とPKM2という2つのアイソザイムがコードされています。M遺伝子は12のエクソンと11のイントロンから構成されています。PKM1とPKM2はM遺伝子の異なるスプライシング産物（PKM1はエクソン9、PKM2はエクソン10）であり、カルボキシ末端の56アミノ酸配列（アミノ酸378～434）のうち23アミノ酸のみが異なります。^{[ 18 ] [ 19 ]}

関数

ピルビン酸キナーゼ は、解糖系の最終段階であるホスホエノールピルビン酸のピルビン酸への脱リン酸化を触媒し、解糖系における純ATP産生を担う。ミトコンドリア呼吸とは対照的に、ピルビン酸キナーゼによるエネルギー再生は酸素供給に依存しないため、固形腫瘍によく見られる低酸素状態下でも臓器の生存を可能にする。^{[ 20 ]}

この酵素は様々な経路、タンパク質間相互作用、核輸送に関与していることから、多様な意味合いを持つ複数の非解糖系機能を果たす可能性を示唆しているが、このタンパク質の多面的な役割はまだ十分に解明されていない。しかしながら、Jmjd8との相互作用と制御によって血管形成と呼ばれるプロセスである血管新生において機能的役割が示唆されている。^{[ 21 ] [ 22 ]}

ローカリゼーション

組織

PKM1アイソザイムは、筋肉や脳など、高いエネルギー再生率に強く依存する臓器で発現しています。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

セルラー

PKM2はピルビン酸キナーゼM2（PKM2）酵素であり、 腫瘍細胞と免疫細胞におけるタンパク質PDL-1の発現誘導とその調節を担うSTAT1の転写共活性化因子である。 ^{[ 26 ]}乳酸産生においては、PKM2の上方制御が必要であり、それが炎症反応、臓器障害、敗血症性死への寄与につながる。^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}結果として、骨髄細胞におけるPKM2の除去、抗PD-L1の投与、または組換えインターロイキン-1（IL-7）の補充は、微生物の排除を容易にし、T細胞のアポトーシスを阻害し、Bmal1欠損マウスにおける多臓器不全を軽減し、敗血症性死を軽減する。^{[ 30 ]}

細胞内

PKM2は細胞質酵素であり、ヘキソキナーゼ、グリセルアルデヒド3-Pデヒドロゲナーゼ、ホスホグリセリン酸キナーゼ、ホスホグリセロムターゼ、エノラーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼなどの他の解糖酵素と会合し、いわゆる解糖酵素複合体を形成している。^{[ 25 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}

しかし、PKM2はC末端ドメインに誘導性の核局在シグナルを有する。PKM2の核内における役割は複雑であり、増殖促進刺激だけでなくアポトーシス促進刺激も報告されている。一方で、核内PKM2はPEPからヒストン1への直接的なリン酸転移によってヒストン1のリン酸化に関与することが明らかにされている。一方、ソマトスタチン類似体、H ₂ O _{2 、または紫外線によって誘導されるPKM2の核移行は、}カスパーゼ非依存性プログラム細胞死と関連付けられている。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}

臨床的意義

腫瘍内での二重機能的役割

PKM2はほとんどのヒト腫瘍で発現している。^{[ 11 ] [ 14 ] [ 15 ]}当初、腫瘍形成過程におけるPKM1からPKM2への発現の切り替えが議論された。^{[ 37 ]}しかし、これらの結論は、PKM1発現マウス筋を唯一の非癌組織として用いたウェスタンブロットの解釈ミスによるものであった。臨床癌検体では、PKM2の上方制御のみが確認されたが、癌特異性は確認されなかった。^{[ 38 ]}

常に高活性の四量体型で存在し、アロステリックに制御されない、非常に相同性の高い PKM1 とは対照的に、PKM2 は四量体型だけでなく二量体型でも存在します。PKM2の四量体型は、基質であるホスホエノールピルビン酸 (PEP) に高い親和性があり、生理的な PEP 濃度で非常に活性です。分化した組織やほとんどの正常な増殖細胞の場合のように、PKM2 が主に高活性の四量体型である場合、エネルギー産生のもとでグルコースがピルビン酸に変換されます。一方、PKM2 の二量体型は、基質 PEP への親和性が低いことが特徴で、生理的な PEP 濃度ではほとんど不活性です。二量体 PKM2 は、PEP からピルビン酸への変換で ATP をほとんどまたは全く生成しないため、解糖系の ATP の正味収量はゼロになります。^{[ 39 ]} PKM2が主に活性の低い二量体型である場合（腫瘍細胞の場合）、ピルビン酸キナーゼより上のすべての解糖中間体は蓄積し、核酸、リン脂質、アミノ酸の合成などの解糖中間体から分岐する合成プロセスに送られます。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}核酸、リン脂質、アミノ酸は重要な細胞構成要素であり、腫瘍細胞などの増殖が活発な細胞に非常に必要とされています。

ピルビン酸キナーゼは解糖系において重要な位置を占めているため、PKM2の四量体：二量体比によって、グルコース炭素がエネルギー産生の際にピルビン酸と乳酸に変換されるか（四量体）、または合成プロセスに送られるか（二量体）が決定される。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}しかし、PKM2活性が低く、上流中間体が合成プロセスに転用される場合でも、ピルビン酸キナーゼをバイパスする86の経路を介して、グルコースおよびその他の代謝物の炭素原子を使用してピルビン酸と乳酸が生成される。^{[ 40 ]}これらのピルビン酸キナーゼバイパス経路は、糖新生に関与するものとは異なる。興味深いことに、ピルビン酸キナーゼバイパス経路の多くは、ミトコンドリアを通過する代謝物を使用するため、酸化的リン酸化とは無関係に、癌代謝におけるミトコンドリアの重要性が強調される。

腫瘍細胞では、PKM2は主に二量体であるため、腫瘍M2-PKと呼ばれています。血漿と便中の腫瘍M2-PKの定量は、腫瘍の早期発見と治療中の追跡研究のためのツールです。腫瘍細胞におけるPKM2の二量体化は、PKM2がさまざまな腫瘍性タンパク質（pp60v-src、HPV-16 E7、およびA-Raf）と直接相互作用することによって誘発されます。^{[ 31 ] [ 32 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]} PKM2とHERC1の間、およびPKM2とPKCdeltaの間の相互作用の生理学的機能は不明です。^{[ 44 ] [ 45 ]} PKM2は、癌細胞が使用する主要な代謝経路である好気性解糖（ワールブルク効果）に不可欠な役割を果たしているためです。^{[ 26 ]}マクロファージにおけるこの経路の克服は、実験的敗血症においてより良い転帰につながる可能性がある。^{[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]}このように、PKM2は、マクロファージや樹状細胞だけでなく腫瘍細胞におけるLPSおよび腫瘍誘導性PD-L1発現の調節因子である。^{[ 26 ]}

PKM2活性化剤を用いた研究では、PKM2の二量体を四量体に変換して癌細胞の増殖を阻害することを目指してきました。^{[ 49 ]}さらに、TEPP-46やDASA-58などの小分子活性化剤を用いてPKM2の四量体を標的とし、阻害に対する耐性を高める研究も並行して行われています。^{[ 50 ]}

しかし、PKM2の四量体：二量体比は定常値ではない。解糖中間体であるフルクトース1,6-ビスリン酸のレベルが高いと、PKM2の二量体から四量体への再会合が誘発される。その結果、グルコースはピルビン酸と乳酸に変換され、エネルギーが産生される。フルクトース1,6-ビスリン酸のレベルが臨界値を下回り、二量体への解離が可能になるまで、この制御は続く。この制御は代謝予算システムと呼ばれている。^{[ 24 ] [ 25 ] [ 51 ]} PKM2のもう一つの活性化因子はアミノ酸のセリンである。^{[ 24 ]}甲状腺ホルモンの3,3',5-トリヨード-L-チロニン（T3）はPKM2の単量体と結合し、四量体への会合を防ぐ。^{[ 52 ]}

腫瘍細胞において、酸素存在下での乳酸産生速度の上昇はワールブルク効果と呼ばれています。癌細胞を遺伝子操作し、PKM2ではなく成体PKM1を産生させると、ワールブルク効果が逆転し、改変された癌細胞の増殖速度が低下します。^{[ 37 ]}例えば、NIH 3T3細胞にgag-A-RafとPKM2のキナーゼ不活性変異体を共導入するとコロニーが減少しましたが、gag-A-Rafと野生型PKM2を共導入するとフォーカス形成が2倍になりました。^{[ 53 ]}

PKM2の二量体型は、腫瘍細胞においてタンパク質キナーゼ活性を示すことが観察されている。PKM2は癌細胞のクロマチン中のヒストンH3に結合してリン酸化することができ、遺伝子発現の調節に関与する。^{[ 54 ]}このヒストンH3の修飾とそれに伴う遺伝子発現調節への関与は、腫瘍細胞の増殖の原因となり得る。^{[ 54 ]}

PKM2のピルビン酸キナーゼ活性は、プリン生合成中間体であるSAICAR（スクシニルアミノイミダゾールカルボキサミドリボース-5′-リン酸）によって促進される。がん細胞では、ブドウ糖飢餓によりSAICARレベルが上昇し、PKM2のピルビン酸キナーゼ活性が刺激される。これにより、解糖経路が完了してピルビン酸が産生され、ブドウ糖欠乏状態でも生存が可能になる。^{[ 55 ]}さらに、SAICARが多量に存在すると、がん細胞におけるブドウ糖吸収と乳酸産生が変化する。^{[ 55 ]}しかし、SAICARの結合によっても腫瘍細胞におけるPKM2のタンパク質キナーゼ活性が十分に刺激されることが示されている。^{[ 56 ]}次に、SAICAR-PKM2複合体は、リン酸供与体としてPEPを使用して、他の多くのタンパク質キナーゼをリン酸化できる可能性がある。これらのタンパク質の多くは、がん細胞の増殖の調節に寄与している。具体的には、PKM2はミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達の構成要素である可能性があり、MAPKが適切に機能しない場合は細胞増殖の増加と関連している。これは、SAICARによって活性化されたPKM2と癌細胞の増殖との間に潜在的な関連性があることを示している。^{[ 56 ]}

自然突然変異と発癌

PKM2の2つのミスセンス変異、H391YとK422Rが、がんを発症しやすいブルーム症候群患者の細胞で発見されました。結果は、サブユニット間接触ドメインに変異が存在するにもかかわらず、K422RおよびH391Y変異タンパク質は野生型タンパク質と同様のホモ四量体構造を維持しましたが、それぞれ75%と20%の活性低下を示しました。H391Yは基質であるホスホエノールピルビン酸に対する親和性が6倍に増加し、協調的結合が損なわれた非アロステリックタンパク質のように挙動しました。しかし、K422Rではホスホエノールピルビン酸に対する親和性が著しく低下していました。 K422Rとは異なり、H391Yは熱安定性の向上、幅広いpH値での安定性、アロステリック阻害剤Pheの影響の低減、活性化因子（フルクトース1,6-ビスリン酸）と阻害剤（Phe）の結合による構造変化に対する耐性を示した。両変異体は、最適pHが7.4から7.0にわずかにシフトした。^{[ 57 ]}細胞環境下でホモ四量体の野生型と変異体PKM2を共発現すると、モノマーレベルで両者の相互作用が生じるが、これはin vitro実験によってさらに実証された。モノマー間の相互作用は、PKM2のオリゴマー状態を著しく変化させ、二量体化とヘテロ四量体化を促進した。in silico研究では、ヘテロオリゴマー化がエネルギー的に有利であることをさらに裏付けている。 PKM2のヘテロオリゴマー集団は活性と親和性が変化し、その発現は大腸菌だけでなく哺乳類細胞の増殖率と倍数性率の増加をもたらした。これらの特徴は腫瘍の進行に必須であることが知られている。^{[ 58 ]}

さらに、外因性の野生型または変異型PKM2（K422RまたはH391Y）を安定発現している細胞、または野生型と変異型の両方を共発現している細胞（PKM2-K422RまたはPKM2-H391Y）について、がん代謝および腫瘍形成能を評価した。PKM2と変異型（K422RまたはH391Y）を共発現している細胞は、野生型または変異型PKM2のいずれかを単独で発現している細胞と比較して、有意に攻撃的ながん代謝を示した。同様の傾向は、酸化耐性、腫瘍形成能、細胞増殖および腫瘍成長についても観察された。これらの観察結果は、これらの変異の優性負性の性質を示している。注目すべきことに、PKM2-H391Yを共発現している細胞は、研究したすべてのパラメータに対して最大の影響を示した。腫瘍の発達においてPKM2のこのような優性負性障害機能は知られていない。また、PKM2活性が低下したBS患者が癌にかかりやすい可能性があること、そして将来的にPKM2の遺伝子変異を研究して癌全般との関連性を理解することが重要であることが初めて証明された。^{[ 59 ]}

調整回路

がん細胞はエネルギー代謝の再プログラム化を特徴とする。過去10年間で、がん細胞で起こる代謝変化に関する理解は飛躍的に深まり、がん治療における代謝標的への関心が高まっている。PKM2は、細胞増殖を支えるためにグルコース代謝を調節する上で重要な役割を果たしている。PKM2は、他のPKアイソフォームと同様に、解糖系における最後のエネルギー生成段階を触媒するが、その制御能において特異性がある。PKM2は、遺伝子発現、選択的スプライシング、翻訳後修飾など、複数の細胞レベルで制御されている。さらに、PKM2は主要な代謝中間体によって制御され、20種類以上のタンパク質と相互作用する。したがって、このアイソザイムは解糖系の重要な調節因子であり、最近明らかにされた他の新たな役割においても機能している。最近のエビデンスは、PKM2の複雑な制御ネットワークへの介入が腫瘍細胞の増殖に深刻な影響を及ぼすことを示唆しており、この酵素が腫瘍治療の標的となる可能性を示唆している。^{[ 60 ]}

細菌の病原性

酵母ツーハイブリッドシステムを用いて、淋菌のOpaタンパク質がPKM2と相互作用することが明らかになった。この結果は、宿主代謝酵素PKM2との直接的な分子相互作用が、ピルビン酸の獲得と淋菌の増殖および生存に必要であることを示唆している。^{[ 61 ]}

インタラクティブな経路マップ

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。^{[ § 1 ]}

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解糖系と糖新生 編集

1. インタラクティブなパスウェイマップはWikiPathwaysで編集できます: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534"。

参照

• ピルビン酸キナーゼ
• 腫瘍M2-PK
• ブルーム症候群

参考文献

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外部リンク

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• Eigenbrodt E, Mazurek S. 「ピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型（M2-PK）」腫瘍メタボロームデータベース。2008年3月22日閲覧。
• PDBe-KBのUniProt : P14618 (ピルビン酸キナーゼ PKM)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。