PON1
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PON1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスPON1、ESA、MVCD5、PON、パラオキソナーゼ 1
外部IDオミム: 168820 ; MGI : 103295 ;ホモロジーン: 68058 ;ジーンカード: PON1 ; OMA : PON1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

5444

18979

アンサンブル

ENSG00000005421

ENSMUSG00000002588

ユニプロット

P27169

P52430

RefSeq (mRNA)

NM_000446

NM_011134

RefSeq（タンパク質）

NP_000437

NP_035264

場所（UCSC）7章: 95.3 – 95.32 Mb6章: 5.17 – 5.19 Mb
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ウィキデータ
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パラオキソナーゼ 1 ( PON1 ) は、血清パラオキソナーゼおよびアリルエステラーゼ 1、エステラーゼ、ホモシステインチオラクトナーゼ、または血清アリルジアルキルホスファターゼ 1としても知られ、ヒトではPON1遺伝子によってコードされる酵素です。[ 5 ]パラオキソナーゼ 1 はエステラーゼ、より具体的にはパラオキソナーゼ活性を持っています。[ 6 ] PON1は、7 番染色体上に隣接して位置するPON2およびPON3も含む多重遺伝子ファミリーの最初の発見されたメンバーです。HDL上の PON1 (可溶性 PON1 とは異なります) は、HDL による重要なアテローム性動脈硬化予防に関与しています。[ 7 ]

構造

ヒトPON1は354個のアミノ酸から構成される糖タンパク質で、分子量は43,000ダルトンです。循環血中の高密度リポタンパク質（HDL）と会合します。血清中のPON1は主に肝臓から分泌されますが、局所的な合成は複数の組織で行われ、PON1タンパク質はほぼすべての組織に存在します。X線結晶構造解析により、PON1は6枚羽根のプロペラ構造をしており、活性部位の通路を覆う独特の蓋構造によってHDLとの会合が可能になることが明らかになっています。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

関数

PON1は有機リン系殺虫剤や神経ガスの加水分解 に関与する。PON1遺伝子の多型は、この酵素の触媒能力に重大な影響を及ぼす。 [ 11 ]

PON1（パラオキソナーゼ1）は、高密度リポタンパク質（HDL）の主要な抗動脈硬化成分でもある。 [ 12 ] [ 13 ] PON1遺伝子はPPAR-γによって活性化され、肝臓からのパラオキソナーゼ1酵素の合成と放出を増加させ、動脈硬化を軽減する。[ 14 ]

PON1は、ラクトン[ 15 ]など、多様な基質を加水分解することができる非常に多様な酵素であり、チオラクトンやスタチンなどの医薬品も含まれる。PON1の基質には、グルクロン酸抱合体、アリールエステル、環状炭酸塩、有機リン系殺虫剤、サリン、ソマン、VXなどの神経ガス、エストロゲンエステル、脂質過酸化物（酸化脂質）も含まれる。酸化された多価不飽和脂肪酸（特に酸化低密度リポタンパク質中）は、PONの基質であるラクトン様構造を形成する。[ 16 ]

遺伝学

ヒトにおけるPON1は、7番染色体長腕に位置するPON1遺伝子によってコードされています。[ 17 ] PON1活性は個人間で40倍以上の差があります。PON1活性レベルに最も大きな影響を与えるのは、PON1遺伝子多型です。[ 9 ] PON1を調節する栄養、生活習慣、医薬品も数多く知られています。[ 18 ] [ 19 ]

PON1コード領域におけるPON1-Q192R多型は、基質依存的な活性への影響を決定する。パラオキソンなどの農薬に使用される多くの有機リン化合物は、 PON1-Rアロザイムによってより速く加水分解される。ジアゾキソン、過酸化脂質、サリンなどの他の基質は、PON1-Qアロザイムによってより速く加水分解される。[ 9 ]

PON1コード領域PON1-L55Mとプロモーター領域PON1-T-108Cの両多型は、血清濃度、ひいては活性が異なることに関連している。55Lアレルは、55Mアレルと比較して、PON1 mRNAおよび血清タンパク質レベルが有意に高く、ひいては活性も高い。[ 18 ] [ 19 ] -108Cアレルは-108Tアレルよりもプロモーター活性が高く、その結果、血清活性が異なる。[ 18 ] [ 19 ]

PON1多型の分布は民族によって異なります。PON1-192Rアレルの頻度は、集団がヨーロッパから遠く離れるほど増加し、白人では15～30%であるのに対し、極東東洋人およびサハラ以南アフリカ人では70～90%に増加します。[ 20 ]米国南部では、アフリカ系アメリカ人は白人よりもRRである可能性が5倍高くなります。[ 21 ]対照的に、PON1-55Mアレルは、東洋人および黒人アフリカ人では白人に比べてはるかに頻度が低く、タイ人など一部の集団では非常にまれであるか、存在しません。これらのSNP分布における民族間の違いは、集団間の大きな活動の違いにつながる可能性があります。[ 20 ]

臨床的意義

PON1は、殺虫剤や神経ガスとして広く使用されている有機リン化合物を加水分解し、解毒する能力があることから初めて発見されました。PON1は、これらの化合物の急性および慢性の有害作用からヒトを保護します。 [ 22 ] [ 23 ]小児におけるPON1活性の低下は、有機リン化合物に対する感受性を高める可能性があります。PON1-QはPON1-Rよりもサリンに対する防御力が高いため、PON1-RアレルとPON1-Q活性の低さは湾岸戦争病と関連しています。[ 24 ]

最も研究の関心が高いのは、動脈硬化におけるPON1の役割であり、有害な酸化脂質を除去する能力があるため、PON1は動脈硬化の進行を予防します。[ 25 ]

PON1はまた、グラム陰性細菌がヒトの組織に侵入してコロニーを形成する原因となる細菌シグナル伝達分子を破壊することで細菌感染から保護し、体の自然免疫に貢献します。[ 26 ]

最近、PON1が健康的な老化に役割を果たしていることが示唆されているが、そのメカニズムは現在のところ不明である。[ 27 ]

PON1活性は、乳児では成人に比べて低い。メキシコ系アメリカ人の小児を対象とした研究では、出生から7歳までの間にPON1活性が3.5倍に増加することが示された。[ 28 ]

PON1遺伝子多型とパーキンソン病感受性との関連は中国人集団では認められなかった。[ 29 ]

注記

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000005421 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000002588 – Ensembl、2017年5月
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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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さらに読む

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  • Costa LG, Cole TB, Furlong CE (2003). 「パラオキソナーゼ（PON1）の多型性と有機リン化合物の臨床毒性学における意義」. Journal of Toxicology. Clinical Toxicology . 41 (1): 37– 45. doi : 10.1081/CLT-120018269 . PMID  12645966. S2CID  46233526 .
  • Furlong CE, Cole TB, Jarvik GP, Pettan-Brewer C, Geiss GK, Richter RJ, et al. (2005年8月). 「農薬感受性におけるパラオキソナーゼ（PON1）状態の役割：遺伝的および時間的決定因子」. Neurotoxicology . 26 (4): 651–9 . doi : 10.1016/j.neuro.2004.08.002 . PMID  16112327 .
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