小児型濾胞性リンパ腫
病状
小児型濾胞性リンパ腫
その他の名前小児濾胞性リンパ腫、小児型結節性濾胞性リンパ腫
専門血液学、腫瘍学

小児濾胞性リンパ腫（PTFL）は、悪性B細胞（骨髄由来のリンパ球サブタイプ）が集積し、過密状態となり、リンパ濾胞の拡大を引き起こし、頭部および頸部リンパ節の腫大を引き起こす疾患である[1] 。また、稀に鼠径部および腋窩リンパ節の腫大も引き起こすことがある[2]。この疾患は、小児期に発生するリンパ腫全体の1.5%～2%を占める[3] 。

当初、PTFLは小児および青年期にのみ認められ、小児濾胞性リンパ腫と呼ばれていました。しかしながら、近年、成人にも発生することが判明しました。[4] [5]これを受けて、世界保健機関（2016年）は、この疾患を小児型濾胞性リンパ腫と改名しました。[4] （この疾患は小児型結節性濾胞性リンパ腫とも呼ばれます。 [6] [7]）。同時に、世界保健機関はPTFLを、以前分類されていた濾胞性リンパ腫とは異なる臨床的疾患として認定しました。この再分類は、両疾患の根本的な違いに基づいていました。[4]

PTFLは、臨床症状、疾患の悪性細胞に生じるゲノム変化（染色体異常や遺伝子変異など）を含む病態生理、そして臨床経過において濾胞性リンパ腫とは異なる。最後の点に関して、PTFLは組織学的には高悪性度悪性腫瘍として現れることが多いが、同様に高悪性度悪性腫瘍として現れる少数の濾胞性リンパ腫とは異なり、PTFLはほぼ例外なく、より攻撃的で治癒不可能な形態に進行することなく、緩徐に再発と寛解を繰り返す経過をたどる。[2] PTFLを濾胞性リンパ腫とは異なる別の疾患として認識することは、PTFLを潜在的に毒性のある化学療法を必要とするより攻撃的なリンパ腫と間違えないようにするために重要である。[4]これは特に、PTFLが小児、青年、そしておそらく非常に若い成人に発症した場合に当てはまると思われる。[2]

かつてPTFLと診断されていた症例のかなりの割合が、現在ではIRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫とみなされています。これは非常にまれな疾患であり、世界保健機関（2016年）によってPTFLとは明確に異なる疾患として暫定的に定義されました。[8]ここでは、この最近定式化された重要な区別に基づいてPTFLについて説明します。

プレゼンテーション

PTFLは、男性（男女比約10：1）の小児または青年（1～17歳、中央値約13～14歳）に発生し、若年成人（18～30歳）にも比較的まれに発生し、高齢者にも稀に発生します。[3] [7]症例の約90％では、この疾患は早期段階（ステージIまたはII）で診断され、1つまたは2つの隣接するリンパ節鎖に局在します。[3]

歴史的に、PTFL は一般的には頭頸部のリンパ節や扁桃腺の腫れを呈し[3] 、まれに腋窩や鼠径部のリンパ節の腫れを呈し[2]、また稀に腹部のリンパ節の腫れや精巣、骨髄、中枢神経系への悪性細胞の浸潤を呈すると説明されてきた。[3]しかし、後者のまれな症例や扁桃腺への浸潤を呈する症例のすべてではないにしても多くは、現在では世界保健機関 (2016 年) によって、IRF4 再構成を伴う大細胞型 B 細胞リンパ腫という暫定的な病態によるものとみなされている。この疾患は濾胞型の大細胞型 B 細胞リンパ腫で、小児、青年、若年成人にも発症しますが、男性に多くみられるわけではないこと、リンパ節外によくみられること、組織学的所見、臨床経過、悪性 B 細胞が持つゲノム変化、特に 6 番染色体の短腕 (p 腕) の位置25.3 [9]にあるIRF4 (インターフェロン調節因子 4 ) 遺伝子 ( MUM1または黒色腫関連抗原 (変異) 1 遺伝子とも呼ばれる)の特徴的な転座が、14 番染色体の長腕 (q 腕) の位置 32.33 [ 10]にあるIGH@ 免疫グロブリン重遺伝子座に近いことで、PTFL とは区別されます。このゲノム異常によって、インターフェロン調節因子タンパク質が過剰発現します。 [8]現在IRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫とみなされている症例を除いて、PTFLは頭部、頸部、腋窩、または鼠径部のリンパ節腫大を呈することがほとんどである。[3] [11]

病態生理学

PTFL は、リンパ組織の構造と機能を侵入して破壊することで非生理的に作用するB 細胞のクローン(つまり、共通の祖先を共有する遺伝的に同一の細胞群)の増殖です。この細胞クローンが形成され、サイズが増加し、多数の染色体欠失と遺伝子変異が次第に蓄積して他のリンパ組織に広がりますが、これらの変化のセットは、この疾患を持つさまざまな個人で異なります。これらの変化は、プログラム細胞死を抑制し、成熟を阻止し、免疫システムを回避する能力を高め、および/またはこれらの悪性腫瘍促進効果を持つ他のゲノム変化の発生に好ましい条件を作り出して、悪性細胞の生存を促進すると考えられています。最も一般的な染色体欠失は 1p36 欠失で、PTFL 症例の 20 - 50 % に発生します。この変化は、染色体 1 の q 腕の 36 番目の位置の欠失であり、腫瘍壊死因子アルファ誘導タンパク質 3 をコードする遺伝子TNFAIP3の喪失につながります。このタンパク質は、 NF-κBの活性化を阻害し、プログラム細胞死をブロックし、ユビキチンリガーゼ活性を介してリンパ球ベースの免疫応答を制御するように機能します。[12] PTFL で繰り返し見られる他の変化には、次の遺伝子の変異が含まれます。1 ) TNFRSF14 (症例の 30-50%) は、非 B 細胞リンパ球のセットであるT 細胞の免疫応答を刺激する受容体である、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバー 14 をコードします。 [13] 2) IRF8 (症例の 10-50%) は、B 細胞の成熟と機能に寄与するタンパク質であるインターフェロン調節因子 8 タンパク質をコードします。[14] [15] 3) MAP2K1（症例の10～40％）は、細胞増殖と様々な遺伝子の発現を制御するMAPK/ERK細胞シグナル伝達経路を活性化する酵素であるミトゲン活性化プロテインキナーゼキナーゼ1をコードする。 [16] 4 )症例の最大15％に見られる他の遺伝子のスコア。[2] PTFLの小児および青年における最近の全エクソーム配列解析研究はこれらの結果を確認し、これらのゲノム変化の多くはMAPK/ERKまたはGタンパク質共役受容体シグナル伝達のいずれかを抑制することを明らかにした。 経路を阻害し、これらの経路の抑制がPFFLの発症に寄与することを示唆している。[17]

診断

PTFL の診断は、症状、組織の分布、組織学、および特定のタンパク質の発現とゲノム異常に関する一連の所見に基づいて行われます。この疾患は男性に発生し (症例の約 90%)、多くの場合は子供、青年、または若年成人で、頭部または頸部の 1 つか 2 つの近傍部位、またはまれに腋窩または鼠径部のリンパ節が腫大します。関与するリンパ節の組織病理学的検査では、中型から大型のリンパ芽球が時折マクロファージと混ざり、中心細胞と中心芽球がまれに存在し、一緒に濾胞構造を形成します。この濾胞構造により、リンパ節の正常な構造が、不規則な形状で融合した濾胞、異常に減衰したマントル層、および濾胞の周辺に押しやられたヘルパー T 細胞の存在によって、部分的または完全に置き換えられます。その組織学的所見は、ほとんどの場合、高悪性度と評価され、この基準では、この疾患は悪性度IIIのリンパ腫と定義されます（濾胞性リンパ腫の悪性度分類を参照）。[2]それにもかかわらず、PTFLは、ほとんどの場合、非悪性度または低悪性度の悪性腫瘍として機能します。関与する組織の免疫組織化学分析は、悪性細胞がCD20、CD10、およびBCL6を発現していることを示していますが、BCL2またはインターフェロン調節因子タンパク質は発現していません。これらの細胞のゲノム解析は、すべての症例でIgH遺伝子のクローン再編成があり、多くの場合、上記の病態生理学のセクションで引用したIp6欠失と遺伝子変異があることを示しています。[2]これらの細胞は、濾胞性リンパ腫の悪性細胞の特徴であるt（14：18）（q32：q21.3）転座を欠いていますが、少数の症例で、この転座の結果であるTNFRSF14遺伝子産物が過剰発現しています。この過剰発現の正確な原因は不明である。[4]

鑑別診断

以下のリンパ球疾患は PTFL と混同される可能性がありますが、以下の点に基づいて PTFL と区別できます。

  • 濾胞性リンパ腫は男性に強く多いわけではなく、高齢者に最も多く見られ、リンパ節に加えて他の組織（骨髄など）の浸潤を伴うことが多い。[3] [11]また、組織学的には中心細胞と中心芽球が優位であることが多い。[2]症例の85～90％以上でt(14:18)(q32:q21.3)転座が認められる。[2]また、症例の10～40％でMAP2K1変異が認められる。[3]
  • IRF4 再構成を伴う大細胞型 B 細胞リンパ腫は、女性に多く発生します (男女比 1:1.2 ～ 1:1.5)。[2]成人で発生することはまだ報告されていません。[3]ほとんどの場合、リンパ節に加えて非リンパ節組織が侵されます。侵された組織の組織学的所見はびまん性大細胞リンパ腫に類似しています。[3]また、ほぼすべての症例でインターフェロン調節因子タンパク質を過剰発現する悪性細胞が見られ、BC10 を頻繁に発現し、ほとんどの場合でIRF4遺伝子の明らかな再構成が見られます。[2]
  • 小児型辺縁帯B細胞リンパ腫では、単球様細胞、形質細胞、リンパ芽球の混合集団からなるリンパ節病変がみられます。悪性細胞はCD10とBCL6を発現しておらず、18トリソミー（症例の最大20％）を除いてゲノム異常は比較的少ないです。 [2]
  • 良性反応性リンパ節および濾胞性過形成のリンパ節には、不規則な形状や融合した濾胞、異常に減衰したマントル層、または濾胞の周辺に押し出されたヘルパーT細胞の存在は見られません。 [2]

処理

PTFLの症例は、外科的切除や経過観察といった最小限の介入で治療した場合でも、ほぼ全てが比較的良性の経過を辿り、時には寛解と再発を繰り返す。したがって、これらの患者は骨髄生検、腰椎穿刺、その他の侵襲的かつ／または高額な処置による評価を受ける必要があるという過去の推奨は再評価が必要である。PTFLの治療に用いられる治療レジメンの評価は、それらが純粋に遡及的な性質を持ち、また、後から見るとIRF4遺伝子再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫であった可能性が高い症例も含まれているという点で複雑である。[3]いずれにしても、これらの症例の多くは化学療法レジメン、主にCHOP（シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）またはR-CHOP（CHOPとリツキシマブの併用）で治療されたが[11]、IRF4再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫を除外したと思われるその他の症例は、外科的切除、局所放射線療法、および/または経過観察戦略で治療された。[2] [3]これらの治療法はすべて、最長5年のさまざまな観察期間で観察された小児患者の全生存率100％および再発率0～6％をもたらしている。このグループのうち、36人の小児患者は外科的切除のみで治療され、その後観察され、全患者が生存し、再発したのは1人のみであった。[3] PTFLの成人患者の多くは、免疫化学療法（例：R-CHOP）と放射線療法を組み合わせたレジメンによる積極的な治療が行われてきました。このより積極的なアプローチが採用されているのは、PTFLと悪性濾胞性リンパ腫の鑑別が、成人患者では若年患者ほど明確ではないためです。[3]そのため、小児PTFL患者の治療に関する現在の推奨事項は、放射線療法または完全外科的切除後の経過観察です。外科的切除が不完全な場合は、免疫化学療法がレジメンに追加されます。[2] PTFLの成人患者に対する推奨治療はそれほど明確ではありません。現在使用されているレジメンは免疫化学療法に依存していますが、PTFLと濾胞性リンパ腫の鑑別の問題が解決されれば、レジメンが変更される可能性があります。[2]

参考文献

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