期間（遺伝子）
ショウジョウバエのX染色体に位置する遺伝子
あたり
識別子
生物キイロショウジョウバエ
シンボルあたり
エントレズ31251
RefSeq (mRNA)NM_080317
RefSeq（タンパク質）NP_525056
ユニプロットP07663
その他のデータ
染色体X: 2.58 - 2.59 MB
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ

周期遺伝子（per ）は、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）のX染色体上に位置する遺伝子です。per 転写産物とそれに対応するタンパク質PERのレベルの振動は約24時間の周期を持ち、羽化と運動活動における概日リズムを駆動するショウジョウバエの体内時計の分子機構において中心的な役割を果たしています。 [ 1 ] [ 2 ] per遺伝子の変異 は、概日リズムの周期を短縮（per S）、延長（per L）、さらには消失（per 0）させる可能性があります。[1]

発見

period 遺伝子と 3 つの変異体 ( per S、per L、per 0 ) は、1971 年に Ronald Konopka と Seymour Benzer による EMS 変異スクリーニングで単離されました。[3] per S 、 per L 、 per 0変異は互いに補完しないことが判明したため、3 つの表現型は同じ遺伝子の変異によるものと結論付けられました。[3]羽化と運動活動の概日リズムの周期を変える変異体 ( per Sとper L ) の発見は、per 遺伝子が出力経路ではなく時計自体で役割を果たしていることを示しました。period 遺伝子は、1984 年にMichael Rosbashらによって初めて配列決定されました。[4] 1998 年に、 per が2 つの転写産物 (単一の非翻訳イントロンの選択的スプライシングのみが異なる) を生成することが発見され、どちらも PER タンパク質をコードしています。[5]

関数

概日時計

ショウジョウバエでは、per mRNA のレベルは約 24 時間周期で振動し、主観的夜の早い時期にピークに達します。[1] per産物 PER もほぼ 24 時間周期で振動し、主観的夜の中頃のper mRNA レベルの約 6 時間後にピークに達します。 [6] [要出典] PER レベルが増加すると、 per転写の阻害が増加し、タンパク質レベルが低下します。ただし、 PER タンパク質は DNA に直接結合できないため、自身の転写に直接影響を与えることはありません。代わりに、自身の活性化因子を阻害します。[7] per mRNA から生成された後、 PER はTimeless (TIM)と二量体を形成し、複合体は核内に入り、 perおよびtimの転写因子、つまりCLOCK / CYCLEヘテロ二量体を阻害します。[7]このCLOCK/CYCLE複合体は、perおよびtimのプロモーターの特定のエンハンサー（ Eボックスと呼ばれる）に結合して、これらの転写活性化因子として作用する。 [7] [8] したがって、CLK/CYCの阻害はperおよびtimのmRNAレベルを低下させ、その結果としてPERおよびTIMのレベルを低下させる。[7] さて、クリプトクロム（CRY）は光感受性タンパク質であり、光の存在下でTIMを阻害する。[9] TIMがPERと複合化されていない場合、別のタンパク質であるdoubletime、またはDBTがPERをリン酸化して分解の標的とする。[10]

哺乳類では、類似した転写翻訳の負のフィードバックループが観察されています。[11]ショウジョウバエのperの3つの哺乳類ホモログから翻訳された、3つのPERタンパク質のうちの1つ（PER1、PER2、およびPER3）が、PASドメインを介して2つのクリプトクロムタンパク質のうちの1つ（CRY1およびCRY2）と二量体化し、時計の負の要素を形成します。[11]このPER/CRY複合体は、CK1-epsilon（カゼインキナーゼ1イプシロン）によるリン酸化を受けて核内に移動し、3つのperプロモーターと2つのcryプロモーターのEボックスに塩基性ヘリックスループヘリックス（BHLH）DNA結合ドメインによって結合した転写因子であるCLK/BMAL1ヘテロ二量体を阻害します。 [11]

哺乳類のperiod 1遺伝子とperiod 2遺伝子は、概日時計を光パルスに光同調させる上で重要な役割を果たしている。[12] [13]これは1999年にAkiyamaらが、光やグルタミン酸放出によって引き起こされる位相シフトにmPer1遺伝子が必要であることを示したことで初めて明らかになった。[12] 2年後、Albrechtらは、mPer1変異体は深夜の光パルス（ZT22）に反応して時計を進めることができず、mPer2変異体は早朝の光パルス（ZT14）に反応して時計を遅らせることができないことを発見し、この結果を裏付ける遺伝学的証拠を発見した。[13]このように、mPer1とmPer2は、概日時計を通常の環境光の手がかりに毎日リセットするために必要である。[13]

perは、 per変異およびノックアウト実験 を通じて、交尾活動[14]や酸化ストレス応答[15]など、生物時計のいくつかの出力プロセスの調節にも関与していることが示されている。

キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）は、Thr-Gly反復配列に自然発生する変異を有し、緯度傾斜に沿って分布しています。Thr-Gly反復配列が17個あるハエは南ヨーロッパでより多く見られ、Thr-Gly反復配列が20個あるハエは北ヨーロッパでより多く見られます。[16]

非概日リズム

perは概日リズム機能に加え、さまざまな他の非概日リズムプロセスにも関与していることがわかっています。

哺乳類のperiod 2遺伝子は、マウスの腫瘍増殖に重要な役割を果たしており、mPer2をノックアウトしたマウスでは、腫瘍発達が著しく増加し、アポトーシスが著しく減少することが示されています。[17]これは、 Cyclin D1、Cyclin A、Mdm-2、Gadd45 αなどの一般的な腫瘍抑制遺伝子と細胞周期調節遺伝子、およびEボックスを介した反応を介して概日リズム調節因子によって直接制御される転写因子c-mycのmPer2による概日リズム調節異常によって引き起こされると考えられています。[17]さらに、mPer2ノックアウトマウスはガンマ線照射と腫瘍発達に対する感受性が高まっており、DNA損傷応答経路の調節を介してmPer2が癌の発達にさらに関与していることが示唆されています。[17]そのため、細胞増殖制御とDNA損傷応答で機能する時計制御遺伝子の概日リズム制御は、生体内での癌の発達に影響を与える可能性があります。[17]

perはショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）における長期記憶（LTM）形成に必要かつ十分であることが示されている。per変異体はLTM形成に欠陥を示すが、 perトランスジーンの挿入により回復し、 per遺伝子の過剰発現により増強される。[18]この反応は他の時計遺伝子（ timeless、dClock、cycle ）の変異体では見られない。[18]研究は、 LTMの回復にはper発現細胞を介したシナプス伝達が必要であることを示唆している。[18]

ショウジョウバエの寿命を延ばす効果も示されており、老化に関与していることを示唆している。 [19]しかし、この結果は別の研究グループによる実験の再現に成功していないため、依然として議論の余地がある。

マウスでは、per2とアルコール摂取量の好みとの間に関連があることが示されています。[20] アルコール消費は、自由走行期間の短縮にも関連しています。[21] アルコール依存症がper1およびper2遺伝子に及ぼす影響は、アルコールに関連するうつ病や、アルコール依存症に再発する傾向にも関連しています。[21]

哺乳類ホモログあたり

哺乳類には、 PER1、PER2、PER3という3つのPERファミリー遺伝子が知られています。哺乳類の分子時計は、ショウジョウバエに見られるタンパク質と相同遺伝子を持っています。CLOCKの相同遺伝子はヒトの時計で同じ役割を果たしており、CYCはBMAL1に置き換えられています。[7] CRYには、 CRY1とCRY2という2つのヒト相同遺伝子があり、Edmund A. Griffin, Jr.、David Staknis、Charles J. Weitzによって、 CLOCKおよびBMAL1との光非依存的な相互作用を包含することが発見されました。[22] Jean-Christophe LeloupとAlbert Goldbeterによって、 per遺伝子とPERタンパク質を含むこれらのタンパク質と遺伝子間の相互作用によって作成されるフィードバックループをシミュレートするための計算モデルが開発されました。[23]

ピリオドホモログ1（ショウジョウバエ）
識別子
シンボルPER1
NCBI遺伝子5187
HGNC8845
オミム602260
参照シーケンスNM_002616
ユニプロットO15534
その他のデータ
軌跡第17章12 ページ
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
periodホモログ2（ショウジョウバエ）
識別子
シンボルPER2
NCBI遺伝子8864
HGNC8846
オミム603426
参照シーケンスNM_003894
ユニプロットO15055
その他のデータ
軌跡2章 37.3節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
periodホモログ3（ショウジョウバエ）
識別子
シンボルPER3
NCBI遺伝子8863
HGNC8847
オミム603427
参照シーケンスNM_016831
ユニプロットP56645
その他のデータ
軌跡1章 36.23節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ

ヒトホモログはショウジョウバエPerと配列およびアミノ酸配列の類似性を示し、ショウジョウバエPerが有するPASドメインおよび核局在配列も含んでいる。ヒトタンパク質は視交叉上核およびSCN外の領域でリズミカルに発現している。さらに、ショウジョウバエPERは細胞質と核の間を移動するのに対し、哺乳類PERはより区画化されており、mPer1は主に核に、mPer2は細胞質に局在する。[24]

臨床的意義

家族性睡眠相前進症候群（FASPS）は、哺乳類のPer2遺伝子の変異に関連することが知られています。この疾患の患者は、睡眠周期が短く、睡眠相が前進しており、夕方早い時間（午後7時頃）に就寝し、日の出前（午前4時頃）に起床します。2006年、ドイツの研究室は、FASPS患者において変異しているPER2の特定のリン酸化残基を特定しました。[25]クロノセラピーは、明るい光の周期を用いて個人の時計の位相を変化させる治療法として、治療に用いられることがあります。

参照

参考文献

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  • 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるPER1+タンパク質、+ヒト
  • 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるPER2+タンパク質、+ヒト
  • 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるPER3+タンパク質、+ヒト
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  • 「遺伝子レポート: Dmel\per」。フライベース。フライベース.org。
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