個別化医療
個々の患者に合わせた医療行為をカスタマイズする医療モデル

個別化医療は、プレシジョン・メディシンまたはシステムズ・メディシンとも呼ばれ、人々を異なるグループに分け、予測される反応や疾患リスクに基づいて、個々の患者に合わせて医療上の決定、実践、介入、および／または製品を調整する医療モデルです。個別化医療、プレシジョン・メディシン、層別化医療、P4医療という用語は、この概念を説明するために互換的に使用されていますが、一部の著者や組織は、特定のニュアンスに基づいてこれらの表現を区別しています。P4は、「予測的（predictive）、予防的（preventive）、個別化（personalized）、参加型（participatory）」の略 です

患者に合わせた治療のカスタマイズは少なくともヒポクラテスの時代にまで遡りますが、近年、疾患の分子基盤、特にゲノミクスの理解を可能にする新たな診断・情報科学の発展により、この用語の使用が増加しています。ゲノミクスは、関連する患者を層別化するための明確なバイオマーカーを提供します。[ 1 ] [2] [3]

米国工学アカデミー（NAE）が後援する「工学における14の大きな課題」の中で、個別化医療は「最適な個人の健康決定を達成する」ための重要な将来的なアプローチとして認識されており、「より良い医薬品を開発する」という課題を克服するものである。[4] [5]

概念の開発

個別化医療では、患者の遺伝学的特徴やその他の分子的・細胞的特性に基づいて適切かつ最適な治療法を選択するために、診断検査がしばしば用いられます。 [6]遺伝情報の利用は、個別化医療の特定の側面（例：ファーマコゲノミクス）において重要な役割を果たしており、この用語は遺伝学の文脈で初めて造られましたが、その後、プロテオミクス[ 8]、画像解析、ナノ粒子ベースのセラノスティクス[9]など の利用を含む、あらゆる種類の個別化対策[7]を包含するように拡大されました

精密医療と個別化医療の違い

精密医療とは、医療のカスタマイズを提案する医療モデルであり、単一の薬剤ですべての患者に適合するモデルではなく、医療上の決定、治療、実践、または製品を患者のサブグループに合わせて調整します。[10] [11]精密医療では、患者の遺伝子内容やその他の分子または細胞分析の状況に基づいて適切かつ最適な治療法を選択するために診断検査がよく使用されます。[12]精密医療で使用されるツールには、分子診断、イメージング、および分析が含まれます。 [11] [13]

精密医療と個別化医療（個別化医療とも呼ばれる）は類似しており、個人の遺伝子プロファイルに基づいて、病気の予防、診断、治療に関する臨床的意思決定を行う。[14]個別化医療はヒトゲノムプロジェクトの発見に基づいて確立された。[14]

類似の用語である「個別化医療」との違いについて、米国大統領科学技術諮問委員会は次のように述べている。[15]

プレシジョン・メディシンとは、個々の患者の特性に合わせて医療をカスタマイズすることを指します。これは文字通り、患者固有の薬剤や医療機器を開発することを意味するのではなく、特定の疾患に対する感受性、発症する可能性のある疾患の生物学的特徴や予後、あるいは特定の治療に対する反応が異なるサブポピュレーションに個人を分類する能力を意味します。これにより、予防的介入や治療的介入は、利益を得る患者に集中することができ、利益を得ない患者への費用や副作用を軽減することができます。[15]

「プレシジョン・メディシン」という用語の使用は、治療の選択にとどまらず、特定の個人に合わせた独自の医療製品の開発も含む場合があります。例えば、「…患者固有の組織や臓器を用いて、様々な人に合わせた治療を行う」といったものです。[16]そのため、実際にはこの用語は「パーソナライズド・メディシン」と多くの点で重複しており、しばしば互換的に使用されています。ただし、後者は個人に合わせた独自の治療を意味すると誤解されることもあります。[17]

背景

基礎

すべての人はヒトゲノムの独自の変異を持っています。[18]個人間の変異のほとんどは健康に影響を与えませんが、個人の健康は行動や環境からの影響による遺伝的変異に起因します。[19] [12]

個別化医療における現代の進歩は、患者の基礎生物学、DNA、RNA、またはタンパク質を確認する技術に依存しており、最終的には病気の確認につながります。例えば、ゲノムシークエンシングなどの個別化技術は、嚢胞性線維症から癌に至るまでの疾患に影響を与えるDNAの変異を明らかにすることができます。RNA -seqと呼ばれる別の方法は、どのRNA分子が特定の疾患に関与しているかを示すことができます。DNAとは異なり、RNAのレベルは環境に応じて変化する可能性があります。したがって、RNAをシークエンシングすることで、人の健康状態をより広く理解することができます。最近の研究では、個人間の遺伝的差異がRNA発現[20]、翻訳[21] 、およびタンパク質レベル[22]に関連付けられています。

個別化医療の概念は、医療における新たな、そして変革的なアプローチに適用可能です。個別化医療はシステム生物学のダイナミクスに基づき、予測ツールを用いて健康リスクを評価し、患者がリスクを軽減し、病気を予防し、発症時には的確な治療ができるよう、個別化された健康計画を策定します。個別化医療の概念は、退役軍人局がすべての退役軍人に対し、個別化された、患者主導の積極的なケアを提供することを約束したことで、ますます受け入れられつつあります。[23]場合によっては、個別化医療は患者の遺伝子マークアップではなく、病原体のマークアップに合わせて調整することができます。例えば、薬剤耐性菌やウイルスなどが挙げられます。[24]

プレシジョン・メディシンでは、多くの場合、パノミクス解析とシステム生物学を応用し、個々の患者の疾患の原因を分子レベルで解析し、標的治療（場合によっては併用）を用いて個々の患者の疾患プロセスに対処します。その後、腫瘍量などの代替指標（5年生存率などの真のアウトカムではなく）を用いて患者の反応を可能な限り詳細に追跡し、治療は患者の反応に合わせて細かく調整されます。[25] [26]プレシジョン・メディシンのうち、がんを対象とする分野は「プレシジョン・オンコロジー」と呼ばれます。[27] [28]プレシジョン・メディシンのうち、精神疾患やメンタルヘルスに関連する分野は「プレシジョン・サイキアトリー」と呼ばれます。[29] [30]

分子病理の個人差は多様であり、エクスポソームの個人差も多様です。エクスポソームは組織微小環境内のインタラクトームを介して疾患プロセスに影響を及ぼすため、個人差が存在します。精密医療の理論的根拠として、「ユニーク疾患原理」[31]が提唱され、疾患の病因と病態の不均一性という普遍的な現象を包含しています。このユニーク疾患原理は、腫瘍性疾患においてユニーク腫瘍原理として初めて記述されました。[32]エクスポソームは疫学の共通概念であるため、精密医療は分子病理疫学と密接に関連しており、分子病理疫学は精密医療の潜在的なバイオマーカーを特定することができます。[33]

方法

医師が特定の疾患と変異の関連を知るために、研究者はしばしば「ゲノムワイド関連研究」（GWA研究）と呼ばれる研究を行います。このような研究では、1つの疾患を調べ、その特定の疾患を持つ多くの患者のゲノム配列を解析し、ゲノム内の共通変異を探します。GWA研究によって疾患に関連していると判断された変異は、将来の患者のゲノム配列を調べて同じ変異を見つけることで、その疾患を診断するために使用することができます。2005年に実施された最初のGWA研究は、加齢黄斑変性症（ARMD）の患者を対象としていました。[34]この研究では、ARMDに関連する2つの異なる変異が見つかりました。それぞれ1つのヌクレオチドのみの変異（一塩基多型、またはSNPと呼ばれる）が含まれています。このようなGWA研究は、疾患に関連する一般的な遺伝子変異を特定することに非常に成功しています。2014年初頭の時点で、1,300件を超えるGWA研究が完了しています。[35]

疾病リスク評価

複数の遺伝子が集合的に、多くの一般的な疾患や複雑な疾患の発症リスクに影響を与えます。[19]個別化医療は、1つまたは複数の遺伝子に基づいて、特定の疾患に対する個人のリスクを予測するためにも使用できます。このアプローチでは、同じシーケンシング技術を用いて疾患リスクの評価に焦点を当てることで、医師は患者が疾患を発症する前に予防治療を開始することができます。例えば、DNA変異が2型糖尿病の発症リスクを高めることが判明した場合、その個人は生活習慣の改善を開始し、将来2型糖尿病を発症する可能性を低減することができます。[要出典]

実践

日常の臨床現場で患者にプレシジョン・メディシンを提供できるかどうかは、分子プロファイリング検査、例えば個々の生殖細胞 DNAシークエンシングの利用可能性に依存します。[36]プレシジョン・メディシンは現在、主にゲノム検査（例：オンコタイプDX [37] ）に基づいて治療を個別化していますが、分光測定法と計算能力を組み合わせた技術から、体内での薬物効果のリアルタイム画像化まで、いくつかの有望な技術様式が開発されています。[38]プレシジョン・メディシンのさまざまな側面が研究現場でテストされています（例：プロテオーム、マイクロバイオーム）が、日常診療では利用可能なすべての入力情報が使用されているわけではありません。プレシジョン・メディシンを実践できるかどうかは、臨床医が検査結果に基づいて行動を起こすのを支援するために利用できる知識ベースにも依存します。[39] [40] [41]オミクスに基づくプレシジョン・メディシンを未診断疾患の患者コホートに適用した初期の研究では、診断率は約35%で、新たに診断された人の約5人に1人が治療法の変更に関する推奨を受けています[42]薬理遺伝学がさらに発展し、個々の治療反応を予測できるようになるまでは、N-of-1試験が治療に反応する患者を特定する最良の方法であると示唆されている。[43] [44]

治療面では、PMは、薬局の調剤によって製造された薬剤カクテル[45]やカスタマイズされたデバイス[46]などのカスタマイズされた医療製品の使用を伴うことがあります。また、有害な薬物相互作用を防ぎ、薬剤処方の全体的な効率を高め、医療に関連するコストを削減することもできます。[47]

公的資金によるゲノミクスから誰が利益を得るのかという問題は、公衆衛生上の重要な考慮事項であり、ゲノム医療の実施が社会的公平性に関する懸念をさらに深めないように注意を払う必要がある。[48]

精密医療における人工知能

人工知能は、精密医療へのパラダイムシフトをもたらしている。[49] 機械学習 アルゴリズムは、ゲノム配列解析や、患者や医療機関が刻々と記録する膨大な量のデータから分析と推論を行うために使用されている。[50] AI技術は、精密心血管医療において、既存の疾患の遺伝子型と表現型を理解し、患者ケアの質を向上させ、費用対効果を高め、再入院率と死亡率を低下させるために使用されている。[51] 2021年の論文では、機械学習によって第III相臨床試験（前立腺がん治療）の結果を76%の精度で予測できたと報告されている。[52]これは、臨床試験データが、精密医療のための機械学習ベースのツールの実用的な情報源となる可能性があることを示唆している。[要出典]

精密医療は、微妙なアルゴリズムバイアスの影響を受けやすい可能性があります。例えば、複数の観察者が値を入力した複数の入力フィールドが存在すると、データの理解と解釈に歪みが生じる可能性があります。[53] 2020年の論文では、人口特異的な方法で機械学習モデルをトレーニングすると（つまり、黒人癌患者に特化したモデルをトレーニングすると）、人口非依存のモデルよりも大幅に優れたパフォーマンスが得られることが示されました。[54]

プレシジョン・メディシン・イニシアチブ

2015年の一般教書演説で、当時のバラク・オバマ米国大統領は、 米国国立衛生研究所の「精密医療イニシアチブ」に2億1500万ドル[55]の資金を提供する意向を表明しました。[56]このイニシアチブの短期的な目標は、がんゲノミクスを拡大し、より良い予防法と治療法を開発することでした。[57]長期的には、精密医療イニシアチブは、科学者の全国ネットワークを構築し、100万人のアメリカ人を対象とした全国コホート研究に着手することで、健康と病気への理解を深め、包括的な科学的知識基盤を構築することを目指しました。[58]精密医療イニシアチブの ミッションステートメントは、「患者、研究者、医療提供者が協力して個別化された治療法の開発に取り組むことを可能にする研究、技術、政策を通じて、医療の新しい時代を実現すること」です。[59] 2016年にこのイニシアチブは「All of Us」に改名され、2018年1月までに1万人がパイロットフェーズに登録しました。[60]

精密医療の利点

プレシジョン・メディシンは、医療従事者が患者の健康、病気、または病状に影響を及ぼす多くの要因（環境、ライフスタイル、遺伝など）をより深く理解するのに役立ちます。この情報により、どの治療法が最も効果的で安全か、あるいは病気の発症を予防する方法をより正確に予測できるようになります。さらに、プレシジョン・メディシンには以下のような利点があります。[要出典]

  • 医学における重点を反応から予防に移す
  • 病気への感受性を予測する
  • 病気の検出を改善する
  • 病気の進行を予防する
  • 病気予防戦略をカスタマイズする
  • より効果的な薬を処方する
  • 予測可能な副作用のある薬の処方を避ける
  • 医薬品臨床試験の時間、コスト、失敗率を削減する
  • 医療費を膨らませ、患者のケアを損なう試行錯誤の非効率性を排除する

応用

個別化医療の進歩は、個人とそのゲノムに特化した、より統一された治療アプローチを生み出すでしょう。個別化医療は、より早期の介入によるより良い診断、より効率的な医薬品開発、より標的を絞った治療を可能にする可能性があります。[61]

診断と介入

患者を個別に診察することで、より正確な診断と具体的な治療計画を立てることができます。ジェノタイピングとは、生物学的アッセイを用いて個人のDNA配列を取得するプロセスです。[62]個人のDNA配列の詳細な情報を得ることで、ヒトゲノムプロジェクトのような参照ゲノムと比較し、疾患の原因となる可能性のある既存の遺伝的変異を評価することができます。23andMe、Navigenics、Illuminaなどの多くの民間企業が、一般の人々が利用できるDirect-to-Consumerゲノムシーケンシングを開発しました。[18]個人からこの情報を得ることで、効果的な治療に応用することができます。個人の遺伝子構成は、特定の治療に対する反応にも大きな役割を果たしているため、遺伝子の内容を知ることで、受ける治療の種類を変えることができます。[要出典]

その一側面が薬理ゲノム学であり、個人のゲノムを使って、より情報に基づいたカスタマイズされた薬の処方を提供する。[63]多くの場合、薬は誰に対しても比較的同じように作用するという考えのもとに処方されるが、薬の適用においては、考慮しなければならない要素がいくつかある。個人の遺伝情報の詳細な説明は、有害事象の予防、適切な投与量を可能にし、薬の処方による最大の効力を生み出すのに役立つ。[18]例えば、ワルファリンは血栓のある患者によく処方される、FDA承認の経口抗凝固薬である。ワルファリンは薬物動態と薬力学において個人差が大きいため、有害事象の発生率は一般的に処方される薬の中で最も高い部類に入る。[4]しかし、個々の抗凝固反応をコードする2つの遺伝子であるCYP2C9とVKORC1の遺伝子型における多型変異の発見により、[64] [65]医師は患者の遺伝子プロファイルを使用して、重篤な出血などの副作用を防ぎ、より早くより良い治療効果を得るためにワルファリンの最適な用量を処方することができるようになりました。[4]特定の薬剤に対する有害事象を予測する遺伝子変異を発見するための薬理ゲノム学的プロセスは、トクスグノスティックスと呼ばれています。[66]

セラノスティック・プラットフォームを個別化医療に応用する一側面として、治療の指針として診断検査を活用することが挙げられます。これらの検査には、 MRI造影剤（T1およびT2造影剤）、蛍光マーカー（有機色素および無機量子ドット）、核イメージング剤（PET放射性トレーサーまたはSPECT造影剤）などの医用画像診断が用いられます。[9] [67]あるいはDNAシーケンシング[69]を含むin vitroラボ検査[68]が用いられ、複数のバイオマーカーの検査結果を重み付けするディープラーニングアルゴリズムが用いられることがよくあります。[70]

個別化医療は、特異的な治療に加え、予防医療の進歩にも大きく貢献します。例えば、乳がんや卵巣がんの家族歴を持つ女性の多くは、BRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子の特定の変異について、すでに遺伝子型検査を受けています。[71]ゲノム内に存在する変異に基づいて疾患の原因が解明されるにつれて、個人における変異の特定が容易になります。その結果、疾患の発症を予防するための対策を講じることができます。たとえゲノム内に変異が見つかったとしても、DNAの詳細を知ることで、特定の疾患の影響を軽減したり、発症を遅らせたりすることができます。[61]個人の遺伝子情報を知ることで、疾患の原因を特定し、治療や進行予防を行うためのより適切な判断が可能になります。これは、アルツハイマー病や、DNAの特定の変異に関連していると考えられるがんなどの疾患の治療に非常に役立ちます。[61]

特定の患者群／サブグループを対象とした薬剤の有効性と安全性を試験するために現在使用されているツールがコンパニオン診断です。この技術は、薬剤が市場に投入される過程または投入後に開発される検査であり、個々の患者に合わせた治療法の強化に役立ちます。[72]これらのコンパニオン診断では、薬剤に関連する薬理ゲノム情報を処方箋ラベルに組み込むことで、患者にとって最適な治療決定を支援することが期待されています。[72]

個別化がん治療の全体的なプロセス。ゲノム配列解析により、より正確で個別化された薬剤処方と、個々の患者に合わせた標的治療が可能になります。

医薬品の開発と使用

個人のゲノム情報を持つことは、FDAの承認を待つ医薬品開発プロセスにおいて重要な意味を持つ可能性がある。個人の遺伝子構成に関する詳細な情報を持つことは、臨床試験の最終段階で患者を組み入れるか除外するかを決定する上で大きな資産となり得る。[61]臨床試験から最も恩恵を受ける患者を特定できれば、試験中の製品によって引き起こされる有害事象からの患者の安全性が向上し、小規模で迅速な試験が可能になり、全体的なコストの削減につながる。[73]さらに、一般集団には効果がないと見なされる医薬品であっても、たとえその医薬品や治療法が人口のごく一部にしか必要とされない場合でも、個人ゲノムを用いてその有効性と必要性​​を判断することで、FDAの承認を得ることができる。[61] [74]

医師は、患者にとって最も効果的な治療法を見つけるまで、一般的に試行錯誤を繰り返します。[61]個別化医療では、個人のゲノムに基づいて体がどのように反応するか、治療が効果的かどうかを予測することで、これらの治療をより具体的にカスタマイズできます。[18]これは、「適切な患者に適切な薬剤を適切な用量で投与する治療」と要約されています。[75]このようなアプローチは、費用対効果と精度も向上します。[61]例えば、タモキシフェンはかつてER+乳がんの女性によく処方されていましたが、最初に服用した女性の65%に耐性が生じました。デビッド・フロックハート氏らの研究により、代謝酵素をコードする遺伝子であるCYP2D6に特定の変異を持つ女性はタモキシフェンを効率的に分解できず、タモキシフェンが効果を発揮しないことが明らかになりました。 [76]現在、女性はこれらの特定の変異について遺伝子型判定を受け、最も効果的な治療法を選択しています。[要出典]

これらの変異のスクリーニングは、ハイスループットスクリーニングまたは表現型スクリーニングによって行われます。現在、多くの創薬企業や製薬企業がこれらの技術を活用し、個別化医療の研究を進展させるだけでなく、遺伝子研究の拡大にも取り組んでいます。従来の「フォワード」トランスフェクションによるライブラリースクリーニングに代わるマルチターゲットアプローチとして、リバーストランスフェクションやケモゲノミクスが挙げられます。[要出典]

調剤薬局における調合は、個別化医療のもう一つの応用分野です。必ずしも遺伝情報を用いるわけではありませんが、個々の患者に合わせて様々な特性（投与量、成分選択、投与経路など）を選択・調整した薬剤のカスタマイズ生産は、個別化医療の一分野として認められています（大量生産される単位用量や固定用量配合とは対照的です） 。薬物相互作用を予測するための計算論的・数学的アプローチも開発されています。例えば、表現型反応曲面は、薬剤、それらの相互作用、および個人のバイオマーカーとの関係をモデル化します。[要出典]

活発に研究されている分野の 1 つは、薬局で調合された個別化医薬品を体の疾患部位に効率的に送達することです。[5]たとえば、研究者たちは、リアルタイムイメージングを使用し、薬物送達の薬力学を分析することにより、特定の部位を正確に標的とすることができるナノキャリアを設計しようとしています。[77]鉄酸化物ナノ粒子、量子ドット、カーボンナノチューブ、金ナノ粒子、シリカナノ粒子など、いくつかの候補ナノキャリアが調査されています。 [9]表面化学の変化により、これらのナノ粒子に薬剤を搭載できるだけでなく、体の免疫反応を回避することもできるため、ナノ粒子ベースのセラノスティクスが可能になります。[5] [9]ナノキャリアの標的戦略は、疾患によって異なります。 たとえば、疾患が癌の場合、一般的なアプローチは、癌細胞の表面に発現しているバイオマーカーを識別し、関連する標的ベクターをナノキャリアに搭載して認識および結合させることです。ナノキャリアのサイズスケールも、腫瘍標的化における透過性および保持効果（EPR）の向上を実現するために設計される。[9]疾患が腎臓などの特定の臓器に局在している場合、ナノキャリアの表面を、その臓器内の受容体に結合する特定のリガンドでコーティングすることで、臓器標的化薬物送達を実現し、非特異的な取り込みを回避することができる。[78]このナノ粒子ベースの薬物送達システムには大きな可能性があるにもかかわらず、この分野での大きな進歩はまだ見込まれておらず、ナノキャリアは臨床基準を満たすために依然として調査および改良されている。[9] [77]

セラノスティクス

セラノスティクスは核医学における個別化アプローチであり、画像診断と治療の両方に同様の分子を使用する。 [79] [80] [81]この用語は、「治療学」と「診断学」を組み合わせた造語である。その最も一般的な用途は、SPECTまたはPET画像診断用の分子に放射性核種（ガンマ線または陽電子放出体）を結合するか、放射線治療用の電子放出体を使用することである。[要出典]最も初期の例の1つは、甲状腺がん患者の治療に放射性ヨウ素を使用することである。[79]その他の例としては、リンパ腫の治療用の放射性標識抗CD20抗体（例：Bexxar）、骨転移の治療用のラジウム223、神経内分泌腫瘍の治療用のルテチウム177 DOTATATE 、前立腺がんの治療用のルテチウム177 PSMAなどがある。[79]一般的に用いられる試薬はフッ素18同位体を用いたフルオロデオキシグルコースである。[82]

呼吸器プロテオミクス

質量分析法で分析するためのサンプルキャリア上のプロテオミクスサンプルの調製

呼吸器疾患は世界中の人類に影響を及ぼしており、慢性肺疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症など）や肺がんは、広範な罹患率と死亡率を引き起こしています。これらの病態は非常に多様であり、早期診断が必要です。しかし、初期症状は非特異的であり、臨床診断が遅れることが少なくありません。ここ数年、個別化医療は、特定の患者の医療ニーズに応じて治療を個別化することを目指す新しい技術[8]を使用する医療アプローチとして登場しました。具体的には、プロテオミクスは、単一のバイオマーカーではなく、一連のタンパク質発現を解析するために使用されます[83]。タンパク質は健康や病気を含む体の生物学的活動を制御しているため、プロテオミクスは早期診断に役立ちます。呼吸器疾患の場合、プロテオミクスは、血清、血球、気管支肺胞洗浄液（BAL）、鼻洗浄液（NLF）、痰など、いくつかの生物学的サンプルを分析します。[83]これらの生物学的サンプルからの完全なタンパク質発現の同定と定量は、質量分析法と高度な分析技術によって行われます。[84]呼吸器プロテオミクスは近年、医療を支援する個別化医療の開発において大きな進歩を遂げています。例えば、2012年にLazzariらが行った研究では、プロテオミクスに基づくアプローチにより、個々の患者に合わせた個別化治療に使用できる肺がんの複数のバイオマーカーの同定において大きな進歩が見られました。[85]呼吸器疾患の標的治療におけるプロテオミクスの有用性を示す研究が増えています。[83]

がんゲノミクス

近年のがん研究は、従来の病理学では同じようにみえるがんの種類の遺伝的多様性について多くの発見をもたらしました。また、腫瘍の異質性、つまり単一の腫瘍内の遺伝的多様性に対する認識も高まっています。これらの発見は、他の可能性の中でも、一般的な症例集団に適用されて良好な結果が得られなかった薬剤が、特定の遺伝子プロファイルを持つ一部の症例では有効である可能性があるという発見の可能性を高めています

個別化オンコゲノミクスとは、個別化医療をがんゲノミクスに応用することです。ハイスループットシーケンシング法を用いてがん関連遺伝子を解析することで、疾患病態の理解を深め、医薬品開発の向上を目指します。オンコゲノミクスは、特に薬物療法への示唆から、ゲノミクスの中でも最も有望な分野の一つです。その例としては、以下のようなものが挙げられます。

人口スクリーニング

ゲノミクス（マイクロアレイ）、プロテオミクス（組織アレイ）、およびイメージング（fMRI、マイクロCT ）技術の使用により、患者に関する分子レベルの情報を容易に得ることができる。これらのいわゆる分子バイオマーカーは、癌などの疾患の予後予測に有効であることが証明されている。[90] [91] [92]癌予測の主な3つの領域は、癌の再発、癌感受性、および癌の生存率である。[93]分子レベルの情報と、患者の腫瘍タイプやその他のリスク要因などのマクロレベルの臨床データを組み合わせることで、予後が大幅に改善される。[93]その結果、分子バイオマーカー、特にゲノミクスの使用により、癌の予後または予測は、特に大規模集団をスクリーニングする場合に非常に効果的になった。[94]本質的に、集団ゲノミクススクリーニングは、疾患のリスクがある人々を特定するために使用でき、予防努力を支援することができる。[94]

遺伝子データは、GWA研究で発見された個々の変異体の推定効果を合計することで、疾患リスクなどの形質を推定する多遺伝子スコアを構築するために使用することができます。これらは、がん、糖尿病、冠動脈疾患など、さまざまな疾患に使用されています。 [95] [96]多くの遺伝子変異体は祖先と関連しており、正確な推定値を生成することと、生物学的に関連する変異体を偶然に関連する変異体から分離することの両方が依然として課題となっています。ある集団から生成された推定値は通常、他の集団にうまく適用できないため、高度な手法とより多様でグローバルなデータが必要です。[97] [98]ほとんどの研究はヨーロッパ系の人々のデータを使用しており、健康格差を縮小するために、より公平なゲノミクスの実践を求める声につながっています。[99]さらに、多遺伝子スコアにはある程度の予測精度がありますが、その解釈は個人のパーセンタイル推定に限定されており、臨床応用にはトランスレーショナルリサーチが必要です。[100]

課題

個別化医療の実践が広がるにつれ、多くの課題が生じています。知的財産権、償還ポリシー、患者のプライバシー、データの偏りと機密性、そして規制監督に関する現在のアプローチは、個別化医療が医療にもたらす変化に対応するために再定義・再構築される必要があります。[101] 例えば、英国で実施された調査では、英国の成人の63%が、医療分野におけるAI活用のために個人データが使用されることに不安を抱いているという結論が出ています。[102]さらに、得られた診断データの分析は、個別化医療とその実装における最近の課題です。[39]例えば、次世代シーケンシングから得られる遺伝子データは、分析前にコンピューターを駆使したデータ処理が必要です。 [103] 今後、個別化医療のさらなる医療分野への導入を加速させるためには、適切なツールが必要となり、医学、臨床腫瘍学、生物学、人工知能など、特定の研究分野の専門家による学際的な協力が求められます。[要出典]

規制監督

米国食品医薬品局（FDA）は、個別化医療を規制政策に統合するための取り組みを開始しました。2013年10月、FDAは「個別化医療への道を開く：医薬品開発の新時代におけるFDAの役割」と題する報告書を発表し、臨床使用と医薬品開発のために遺伝子情報とバイオマーカー情報を統合するために必要な手順を概説しました。[73]これらには、具体的な規制基準、研究方法、および参考資料の開発が含まれていました。 [73 ] FDAが取り組んでいた後者のカテゴリーの一例として、「ゲノムリファレンスライブラリー」が挙げられます。これは、さまざまなシーケンシングプラットフォームの品質と信頼性の向上を目的としています。[73]個別化医療を規制する者にとっての大きな課題は、現在の標準的な治療と比較してその有効性を示す方法です。[104]新しい技術は臨床効果と費用対効果の両方について評価する必要があり、2013年時点では規制当局には標準化された方法がありませんでした。[104][update]

知的財産権

医療におけるあらゆるイノベーションと同様に、個別化医療への投資と関心は知的財産権の影響を受けます。[101]診断ツール、遺伝子、バイオマーカーの特許保護については、多くの論争がありました。[105] 2013年6月、米国最高裁判所は、自然発生遺伝子は特許を取得できないものの、編集または人工的に作成された「合成DNA」は依然として特許を取得できるとの判決を下しました。特許庁は現在、個別化医療に関する特許法に関するいくつかの問題を検討しており、例えば、初回診断後の「確認」二次遺伝子検査が特許法の適用を完全に免除されるかどうかなどが挙げられます。特許に反対する人々は、DNA配列に関する特許は進行中の研究の妨げになると主張しています。一方、特許賛成派は研究免除を指摘し、商業研究や提供されるサービスの開発・発展に必要な資金投資を誘致し、保護するために特許は不可欠であると強調しています。[105]

償還ポリシー

個別化医療が医療制度にもたらす変化に合わせて、償還ポリシーを再定義する必要があります。考慮すべき要素としては、一般集団における様々な遺伝子検査の有効性、費用対効果とベネフィット、極めて稀な疾患に対する支払いシステムへの対応、そして「個別リスク要因」という新しい概念の影響を取り入れるために「リスク共有」という保険の概念をどのように再定義するかなどが挙げられます。[101] 「乳がんにおける個別化医療の活用における障壁」という研究では、BRACAnalysisとOncotype DXという2つの異なる診断検査が使用されました。これらの検査の結果は10日以上かかるため、検査が不合格となり、治療が遅れることになります。患者はこれらの遅延に対して償還を受けられず、検査が発注されないことになります。最終的には、保険会社がリスクを受け入れたくないため、患者は治療費を自己負担しなければなりません。[106]

患者のプライバシーと機密性

個別化医療の商業化における最も重要な問題は、おそらく患者の保護である。最大の問題の一つは、遺伝子検査の結果、素因があると判明した患者や、特定の治療に反応しないことが判明した患者が抱く恐怖と潜在的な影響である。これには、遺伝子検査結果による患者の心理的影響も含まれる。遺伝的素因やリスクは遺伝性を持つことを考えると、直接同意していない家族の権利も別の問題となる。特定の民族集団への影響や共通アレルの存在も考慮する必要がある。[101]

さらに、発見から治療に至るまで、個別化医療のあらゆる段階においてプライバシーの問題が指摘される。主要な問題の一つは、遺伝子検査アルゴリズム、主にAIアルゴリズムにおける患者の情報利用に対する同意である。また、利用されるデータを提供する機関の同意も重要な懸念事項である。[102] 2008年には、遺伝子研究に参加する患者の不安を最小限に抑え、雇用主や保険会社による遺伝情報の悪用を防ぐことを目的として、遺伝情報差別禁止法（GINA）が制定された。[101] 2015年2月19日、FDAは「FDA、ブルーム症候群に対する初の消費者直販型遺伝子キャリア検査の販売を許可」と題するプレスリリースを発表した。[7]

データバイアス

データバイアスは個別化医療においても重要な役割を果たします。検査対象となる遺伝子サンプルが異なる集団から採取されていることを確認することが重要です。これは、サンプルが意思決定に用いるのと同じ人間のバイアスを示さないようにするためです。[107]

その結果、個別化医療のために設計されたアルゴリズムに偏りがある場合、特定の集団における遺伝子検査の不足により、アルゴリズムの結果にも偏りが生じることになります。[108]例えば、フラミンガム心臓研究の結果は、心血管疾患のリスク予測において偏りのある結果をもたらしました。これは、サンプルが白人のみを対象としていたため、非白人集団に適用された結果が、心血管疾患のリスクを過大評価または過小評価する偏りを生じさせたためです。[109]

実装

個別化医療を実施するには、いくつかの課題に対処する必要があります。ヒトゲノムの解析はごくわずかであり、たとえ医療提供者が患者の全遺伝情報にアクセスできたとしても、治療に効果的に活用できるのはごくわずかです。[110]また、膨大な量の遺伝子データを処理する際には、課題も生じます。100キロベースあたり1個という低いエラー率であっても、ヒトゲノムの処理には約3万個のエラーが含まれる可能性があります。[111]これほど多くのエラーは、特に特定のマーカーを特定しようとする場合、発見と検証を困難にする可能性があります。これを克服する方法はありますが、計算量が多く、費用もかかります。また、有効性の観点からも課題があります。ゲノム処理後、ゲノム間の変異の機能をゲノムワイド研究を用いて解析する必要があるからです。こうした研究で発見されるSNPの影響は予測可能ですが、研究対象となるゲノムの規模によって発生する可能性のある膨大な変異を制御するために、さらなる研究が必要です。[111]この分野で効果的に前進するためには、分析対象となるデータの質を確保するための措置を講じる必要があり、表現型の複数のSNPを分析する際には、より広い視野を持つ必要があります。個別化医療の実現において最も差し迫った課題は、遺伝子マッピングの結果を医療システムの改善に応用することです。これは、ゲノムデータの集中型データベースに必要なインフラと技術の問題だけでなく、これらのツールにアクセスできる医師が、そのメリットを十分に活用できない可能性が高いことにも起因しています。[111]個別化医療の医療システムを真に実現するためには、エンドツーエンドの変化が必要です。

コペンハーゲン未来研究所とロシュは、FutureProofing Healthcare [112]を設立し、パーソナライズされた健康指標（Personalised Health Index）を作成しています。この指標は、「バイタルサイン」と呼ばれる4つのカテゴリーにおける27の個別化された健康指標を用いて、各国のパフォーマンスを評価しています。彼らは、その調査結果を検証するために、多くの国で会議を開催しています。[113] [114]

システム医学

システム医学は、生化学的、生理学的、環境的相互作用を組み込んだ統合された全体の一部として人体のシステムを考察する学際的な研究分野です。システム医学はシステム科学とシステム生物学を活用し、患者のゲノム、行動、環境を踏まえて人体内の複雑な相互作用を考慮します。[115]

システム医学という用語が初めて使われたのは1992年、鎌田毅によるシステム医学と薬理学に関する論文でした。[116]

システム医学とシステム生物医学における重要なトピックは、疾患の進行と治療介入の効果を記述する計算モデルの開発である。[117] [118]

より最近のアプローチとしては、症状ではなく共通のメカニズムに基づいて疾患表現型を再定義するアプローチがあります。これにより、ネットワーク薬理学[119]やドラッグリポジショニング[120]といった治療標的が提示されます。2018年からは、専門の科学誌「 システムズ・メディシン」が発行されています。[121]

システム医学の基礎学派

本質的に、システム医学が扱う問題は、分子システム医学（MSM）と生物システム医学（OSM）という2つの基本的な方法で対処することができます。[122] [123]

分子システム医学（MSM）

このアプローチは、オミクス技術（ゲノミクス、プロテオミクス、トランスクリプトミクス、フェノミクス、メタボロミクスなど）に依存しており、ボトムアップ戦略、つまり分子プロセスの記述をシミュレート、合成、統合して臓器系または生物全体の説明を提供することで、生理学 的プロセスと疾患の進化を理解しようとします。

生物システム医学（OSM）

システム医学のこの分野は、ルートヴィヒ・フォン・ベルタランフィのシステム理論と生物学的サイバネティクスの伝統に遡り、大規模で複雑な処理構造（ニューラルネットワーク、フィードバックループ、その他のモチーフ）の記述から始まり、分子レベルで対応する機能組織に十分かつ必要な条件を見つけようとするトップダウン戦略です。

両学派に共通する課題は、分子レベルと生物レベルの間の変換である。これは例えばアフィン部分空間写像や感度分析によって達成できるが、認識論的ギャップの両端においていくつかの準備段階も必要となる。[123]

研究グループ一覧

国 大学／研究所 部門／センター／プログラム／ネットワーク 参加者
オーストリア ウィーン大学 生物システム生物学センター（COSB）[124]
アイルランド アイルランド王立外科医師会 医療システム生物学[125]
ルクセンブルク ルクセンブルクシステムバイオメディシンセンター 計算生物学グループ[126]
オランダ アイントホーフェン工科大学（TU/e） 生体医工学科 計算生物学グループ（CBio）[127] ナタール・ヴ​​ァン・リール
アメリカ合衆国 システム生物学研究所（ISB） リロイ・フッド、アラン・アデレム、ルエディ・エバーソルド
ドイツ ヘルムホルツドイツ研究センター協会 システム免疫学科[128] エステバン・エルナンデス＝バルガス
オランダ ユトレヒト大学

ユトレヒト大学医療センター

マーストリヒト大学

トランスレーショナル免疫学研究所[129]

ユトレヒト定量免疫学センター[130]

薬理学と個別化医療[131]

ティモシー・ラドステーク教授

アリダマン・パンディット博士

ハラルド・HHW・シュミット教授

イスラエル ワイツマン科学研究所 分子細胞生物学科[132]

システム医学コース[133]

ウリ・アロン[134] [135] [136]
ノルウェー ハウケランド大学病院 ニューロ・シスメッド[137] ケル＝モルテン・ミール、チャランポス・ツォーリス

関連項目

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