リン酸化カスケード

リン酸化と脱リン酸化の要約

リン酸化カスケードは、1 つの酵素が別の酵素をリン酸化することで連鎖反応が起こり、何千ものタンパク質がリン酸化されるシグナル伝達経路の一連のイベントです。これは、ホルモン メッセージのシグナル伝達で確認できます。シグナル伝達経路は、ホルモンまたはタンパク質が細胞外マトリックスの受容体に結合する細胞表面から始まります。分子と受容体との相互作用により、受容体で構造変化が起こり、複数の酵素またはタンパク質が活性化されます。これらの酵素は二次メッセンジャーを活性化し、何千ものタンパク質のリン酸化につながります。リン酸化カスケードの最終産物は、細胞内で発生する変化です。これらのカスケードはシグナルを増幅するように機能し、1 つの細胞外リガンドが結合すると、下流の何千ものタンパク質が活性化される可能性があります。これは、これらが多くの産物を生成するアロステリックに制御された酵素であるためです。

MAP/ERKリン酸化カスケード

リン酸化カスケードを使用するシグナル伝達経路の例としては、マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼまたはERKキナーゼの活性化が挙げられる。このキナーゼを活性化するには、上皮成長因子が上皮成長因子受容体の細胞外ドメインに結合し、受容体チロシンキナーゼの構造変化を引き起こして活性化し、細胞内チロシン残基の二量体化と自己リン酸化をもたらす必要がある。これにより、リン酸化チロシンを認識するSH2ドメインを持つアダプタータンパク質GRB2の結合が可能になる。 ^[1]アダプタータンパク質上の一対のSH3ドメインは、プロリンを含むコンセンサス配列を認識してSOSタンパク質をリクルートする。その後、SOSはGEFタンパク質として働き、 Ras GTPase上でGDPからGTPへの交換を触媒する。^[2]活性化されたRas-GTPはRafキナーゼ酵素を活性化し、 MEK酵素をリン酸化します。MEK酵素はMAP/ERKキナーゼをリン酸化します。MAP/ERKキナーゼは他の酵素をリン酸化し続け、それらの活性を調節し、遺伝子発現の調節につながります。 ^[2] MAPキナーゼは、細胞の成長中のM期リン酸化カスケードにおいて重要な機能を果たすだけでなく、シグナル伝達経路のシーケンスにおいても重要な役割を果たします。^[3]混乱を引き起こさないように機能を制御するために、チロシンとスレオニン/セリン残基の両方がリン酸化されている場合にのみ活性化されます。^[4]

癌

腫瘍細胞は、細胞分裂と増殖に関わる重要な受容体に変異を有している可能性がある。これらの受容体と、それによって生じるリン酸化カスケードを適切に制御する能力の喪失は、生物にとって有害で​​ある。線維芽細胞増殖因子（FGF）は線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）に結合し、リン酸化カスケードによって複数のシグナル伝達経路を活性化し、細胞の増殖、分化および生存をもたらす。^[5]これらの受容体の変異または遺伝子融合は、細胞内酵素の制御喪失につながり、過剰な増殖を引き起こし、腫瘍の増殖を促進する。^[5]同様に、血管内皮増殖因子（VEGF）は血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）に結合し、血管透過性および血管新生の増加につながる経路とともに、同様の経路の活性化につながる。これは通常、低酸素状態によって制御されるが、癌細胞は腫瘍の増殖を助けるのに適切でない場合にはこれを回避して血管の成長を刺激することができる。^[5]これらの受容体とそれらが引き起こすカスケードを標的にして阻害することは、一部の癌と闘うための効果的な手段であり、その大きな進歩により、現在でも非常に活発な研究分野となっています。^[5]

参考文献

1. Schulze, Waltraud X.; Deng, Lei; Mann, Matthias (2005). 「ErbB受容体キナーゼファミリーのホスホチロシンインタラクトーム」. Molecular Systems Biology . 1 2005.0008. doi :10.1038/msb4100012. ISSN  1744-4292. PMC  1681463. PMID  16729043 .
2. Denhardt, David T. (1996-09-15). 「哺乳類細胞におけるRas/Rhoタンパク質を介したシグナル伝達タンパク質リン酸化カスケード：多重シグナル伝達の可能性」. Biochemical Journal . 318 (3): 729– 747. doi :10.1042/bj3180729. ISSN  0264-6021. PMC 1217680. PMID 8836113  . 
3. The Protein Man. 「タンパク質キナーゼとホスファターゼ：リン酸化と脱リン酸化のドライバー」. info.gbiosciences.com . 2020年4月28日閲覧。
4. 松田真司;小迫博司；竹中和也森山和也；酒井 宏；秋山哲也後藤裕也；西田英夫 (1992 年 3 月 1 日)。 「アフリカツメガエル MAP キナーゼ活性化因子: リン酸化カスケードにおける重要な中間体としての同定と機能」。EMBO ジャーナル。11 (3): 973–982。土井:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05136.x。ISSN  0261-4189。PMC 556538。PMID  1312468。 
5. Liu, Guihong; Chen, Tao; Ding, Zhenyu; Wang, Yang; Wei, Yuquan; Wei, Xiawei (2021). 「癌治療におけるFGF-FGFRおよびVEGF-VEGFRシグナル伝達の阻害」. Cell Proliferation . 54 (4) e13009. doi :10.1111/cpr.13009. ISSN  1365-2184. PMC 8016646. PMID 33655556  . 

• フリーマン、スコット他 (2005). 「索引I」 生物科学 第2巻. ピアソン・エデュケーション社.