ピクテ・スペングラー反応

ピクテ・スペングラー反応
名前の由来 アメ・ピクテテオドール・シュペングラー
反応タイプ 環形成反応
識別子
RSCオントロジーID RXNO:0000059

ピクテ・スペングラー反応は、β-アリールエチルアミンがアルデヒドまたはケトンと縮合し、続いて閉環する化学反応です。この反応は、1911年にアメ・ピクテとテオドール・スペングラー（1886年2月22日 - 1965年8月18日）によって初めて発見されました。[ 1 ]伝統的に、加熱下で酸性触媒を用いたプロトン性溶媒が用いられてきました。[ 2 ]しかし、この反応は非プロトン性媒体中で優れた収率で進行し、酸触媒なしでも進行することが示されている。[ 3 ]ピクテ・スペングラー反応は、同様の反応経路をたどるマンニッヒ反応の特殊なケースと考えることができます。この反応の駆動力は、酸性条件下でのアルデヒドとアミンの縮合で生成されるイミニウムイオンの求電子性です。イミンは環を閉じるのに十分な求電子性がないが、イミニウムイオンは反応を起こすことができるため、ほとんどの場合に酸触媒が必要であることが説明されます。

ピクテ・スペングラー反応
ピクテ・スペングラー反応

ピクテ・スペングラー反応は、産業と生合成の両方で広く利用されています。この反応は、その誕生以来、アルカロイドおよび有機合成の分野で重要な反応であり、多くのβ-カルボリンの開発に利用されてきました。天然のピクテ・スペングラー反応では、ストリクトシジン合成酵素などの酵素が典型的に用いられます。ピクテ・スペングラー反応生成物は、醤油やケチャップなどの食品を含む、もともと自然界に由来する多くの物質から単離することができます。このような場合、アミノ酸であるトリプトファンや様々なアルドースが生物学的原料として用いられるのが一般的です。

インドールやピロールなどの求核性芳香族環は、高収率かつ温和な条件で生成物を与えますが、フェニル基などの求核性の低い芳香族環は、収率が低く、高温と強酸が必要になります。ピクテ・スペングラー反応の起源は、フェネチルアミンとジメトキシメタンを塩酸触媒で反応させ、テトラヒドロイソキノリンを生成することでした。

ピクテ・スペングラー反応は固相コンビナトリアル化学に応用され、大きな成功を収めている。[ 4 ] [ 5 ]

アリール-β-エタノールとの類似の反応はオキサ-ピクテ-スペングラー反応と呼ばれる。[ 6 ]

反応機構

反応機構は、まずイミニウムイオン（2）が生成し、続いてインドールの求核性に従って3位への求電子付加反応が起こり、スピロ環3が得られる。最適な転位基が転位した後、脱プロトン化により生成物（5）が得られる。

ピクテ・スペングラー反応の機構
ピクテ・スペングラー反応の機構

バリエーション

ピクテ・スペングラーテトラヒドロイソキノリン合成

インドールを3,4-ジメトキシフェニル基に置換すると、ピクテ・スペングラー・テトラヒドロイソキノリン合成と呼ばれる反応が生じる。反応条件は一般にインドールの場合よりも厳しく、塩酸、トリフルオロ酢酸、あるいは超強酸などの強酸との還流条件が必要となる。[ 7 ] [ 8 ]

ピクテ・スペングラーイソキノリン合成
ピクテ・スペングラーイソキノリン合成

N-アシルイミニウムイオンピクテ・スペングラー反応

ピクテ・スペングラー環化反応を強酸で触媒する代わりに、イミンをアシル化して中間体N-アシルイミニウムイオンを形成することができる。N-アシルイミニウムイオンは非常に強力な求電子剤であり、ほとんどの芳香族環系は温和な条件下で良好な収率で環化する。[ 9 ]

N-アシルイミニウムピクテ・スペングラー反応
N-アシルイミニウムピクテ・スペングラー反応

タダラフィルはN-アシルイミニウムピクテ・スペングラー反応によって合成される。[ 10 ]この反応はAuCl3およびAgOTfによっても触媒される。[ 11 ]

非対称ピクテ・スペングラー反応

ピクテ・スペングラー反応をホルムアルデヒド以外のアルデヒドと反応させると、新たなキラル中心が生成される。基質または助触媒を制御したジアステレオ選択的なピクテ・スペングラー反応がいくつか開発されている。[ 12 ] [ 13 ]さらに、リストらは不斉ピクテ・スペングラー反応を触媒するキラルなブレンステッド・ローリー酸を発表している。[ 14 ]

トリプトファン：ジアステレオ制御反応エナンチオマー的に純粋なトリプトファンまたはその短鎖アルキルエステル の反応により、1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリンが生成する。この反応では、C-1位の新しいキラル中心がC-3位のカルボキシル基に対してシスまたはトランス配置をとる。シス伝導は速度論的に制御されており、すなわち低温で進行する。高温では反応は可逆的となり、通常はラセミ化が促進される。1,3-トランス優位生成物は、還元アミノ化によって得られるN b -ベンジル化トリプトファンで得られる。ベンジル基はその後、水素化分解によって除去することができる。大まかに言うと、 C1位およびC3位の13 C NMR信号は、トランス生成物と比較してシス生成物で低磁場シフトする（立体圧縮効果を参照）。[ 3 ] [ 15 ]

参照

参考文献

  1. ^ピクテ、A.;シュペングラー、T. (1911)。「フェニルアラミン、フェニルアラニン、チロシンのメチル化に関するイソキノリン誘導体の解明」。Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft。44 (3): 2030 ～ 2036 年。土井: 10.1002/cber.19110440309。
  2. ^ Whaley, WM; Govindachari, TR (1951). 「テトラヒドロイソキノリンおよび関連化合物のピクテ-スペングラー合成」. Org. React . 6 : 74.
  3. ^ a b Cox, ED; Cook, JM (1995). 「ピクテ-スペングラー縮合：古い反応の新たな方向」. Chemical Reviews . 95 (6): 1797– 1842. doi : 10.1021/cr00038a004 .
  4. ^ Nielsen, TE; Diness, F.; Meldal, M. (2003). 「分子内N-アシルイミニウムピクテ・スペングラー反応によるピロロイソキノリンの固相合成」. Curr. Opin. Drug Discov. Dev . 6 (6): 801– 814. PMID 14758752 . 
  5. ^ Nielsen, TE; Meldal, M. (2005). 「分子内N-アシルイミニウムピクテ・スペングラー反応によるピロロイソキノリンの固相合成」J. Comb. Chem. 7 (4): 599– 610. doi : 10.1021/cc050008a . PMID 16004504 . 
  6. ^ Larghi, EL; Kaufman, TS (2006). 「オキサ-ピクテ-スペングラー環化反応．イソクロマンおよび関連ピラン型複素環の合成」. Synthesis (2): 187– 210. doi : 10.1055/s-2005-918502 .
  7. ^横山 明弘; 大和田 智彦; 首藤 浩一 (1999). 「超酸触媒によるプロトタイプピクテ−スペングラー反応．ジカチオン性超求電子剤の関与」. J. Org. Chem. 64 (2): 611– 617. doi : 10.1021/jo982019e .
  8. ^ケベド、R.;バケロ、E.ロドリゲス、M. (2010)。 「イソキノリンアルカロイド合成における位置選択性」。四面体の文字。51 (13): 1774–1778。土井: 10.1016/j.tetlet.2010.01.115。
  9. ^ Maryanoff, BE; Zhang, H.-C.; Cohen, JH; Turchi, IJ; Maryanoff, CA (2004). 「N-アシルイミニウムイオンの環化」. Chem. Rev. 104 (3): 1431– 1628. doi : 10.1021/cr0306182 . PMID 15008627 . 
  10. ^ Bonnet, D.; Ganesan, A. (2002). 「N-アシルイミニウムピクテ-スペングラー反応および環化開裂によるテトラヒドロ-β-カルボリンヒダントインの固相合成」J. Comb. Chem. 4 (6): 546– 548. doi : 10.1021/cc020026h . PMID 12425597 . 
  11. ^ Youn, SW (2006). 「AuCl 3 /AgOTf触媒によるピクテ・スペングラー反応の開発」. J. Org. Chem. 71 (6): 2521– 2523. doi : 10.1021/jo0524775 . PMID 16526809 . 
  12. ^グレメン、C.;ウィレムセ、B.ワナー、MJ。クーメン、G.-J. （2000年）。 「N-スルフィニル トリプタミンとのピクテ・シュペングラー反応によるエナンチオ純粋なテトラヒドロ-β-カルボリン」。組織レット。 2 (13): 1955 ～ 1958 年。土井: 10.1021/ol006034t。PMID 10891200。 
  13. ^ a)光学活性イソキノリンおよびインドールアルカロイドの立体選択的合成におけるキラルカルボニル誘導体を用いた分子間ピクテ・スペングラー縮合Enrique L. Larghi, Marcela Amongero, Andrea BJ Bracca, Teodoro S. Kaufman Arkivoc (RL-1554K) pp 98–153 2005 (オンラインレビュー); b) Teodoro S. Kaufman「窒素に結合した除去可能なキラル補助剤を用いたピクテ・スペングラー縮合による光学活性イソキノリンおよびインドールアルカロイドの合成」『窒素複素環の不斉合成のための新手法』; JL Vicario編ISBN 81-7736-278-XResearch SignPost、トリバンドラム、インド。2005年。第4章、99～147ページ。
  14. ^ Seayad, J.; Seayad, AM; List, B. (2006). 「触媒的不斉ピクテ-スペングラー反応」. J. Am. Chem. Soc. 128 (4): 1086– 1087. doi : 10.1021/ja057444l . PMID 16433519 . 
  15. ^ Ungemach, F.; Soerens, D.; Weber, R.; Dipierro, M.; Campos, O.; Mokry, P.; Cook, JM; Silverton, JV (1980). 「炭素13分光法による1,3-二置換1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリンの立体化学の帰属のための一般的な方法」. J. Am. Chem. Soc. 102 (23): 6976– 6984. Bibcode : 1980JAChS.102.6976U . doi : 10.1021/ja00543a012 .
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