門脈肺高血圧症
門脈肺高血圧症
その他の名前門脈圧亢進症に伴う肺動脈性高血圧症
専門呼吸器内科、肝臓病学

門脈肺高血圧症（PPH）[ 1 ]は、門脈圧亢進症と肺高血圧症の併存によって定義されます。PPHは肝疾患の重篤な合併症であり、肝硬変患者の0.25～4%に認められます。かつては肝移植の絶対禁忌とされていましたが、この疾患の治療の急速な進歩により、もはや禁忌ではなくなりました。[ 2 ]現在、肝移植を勧められる患者の4～6%にPPHが併存しています。[ 3 ] [ 4 ]

プレゼンテーション

PPHは男性と女性の肝硬変患者にほぼ同数発生し、アメリカの調査では女性が71%、フランスの大規模な調査では男性が57%でした。[ 5 ] [ 6 ]典型的には、患者は50代、平均年齢49±11歳で発症します。[ 5 ] [ 7 ]

一般的に門脈圧亢進症は患者が門脈圧亢進症と診断されてから4～7年後に診断されます[ 8 ]。そして約65%の症例では、肝移植前の麻酔導入後の侵襲的血行動態モニタリング時に診断が下されます[ 8 ]。

患者が症状を呈すると、肺高血圧症に伴う右心機能不全と、それに伴う呼吸困難、倦怠感、胸痛、失神などの症状が現れる。[ 9 ]患者の心臓状態は不良である傾向があり、60%がNYHA心不全ステージIII-IVである。[ 5 ]

PPHは実際には肝硬変の重症度とは無関係ですが、特定の種類の肝硬変でより一般的に見られる可能性があり、あるシリーズでは自己免疫性肝炎でより多く見られ、 C型肝硬変ではより少なく見られました[ 6 ]。一方、別のシリーズでは診断全体に均等に分布していました[ 4 ] 。

病態生理学

PPH の病理は、肝硬変の体液性結果と門脈の機械的閉塞の両方から生じます。[ 10 ]中枢パラダイムは、全身的には血管拡張が優勢である一方で、局所的な肺での血管収縮物質の過剰産生が起こることによるものです。[ 11 ]ここで重要なのは、血管拡張分子と血管収縮分子の不均衡です。内因性プロスタサイクリンとトロンボキサン（クッパー細胞由来）[ 12 ] [ 13 ]または一酸化窒素（NO）とエンドセリン-1（ET-1）です。[ 7 ] ET-1 は調査中の最も強力な血管収縮物質であり[ 14 ] 、肝硬変[ 15 ]と肺高血圧症の両方で増加していることが判明しています。[ 16 ]エンドセリン-1は肺動脈系に2つの受容体、すなわち血管収縮を媒介するET-Aと血管拡張を媒介するET-Bを有する。ラットモデルでは、肝硬変および門脈圧亢進症動物の肺動脈におけるET-B受容体の発現が低下し、エンドセリン-1に対する血管収縮反応が優位になることが示されている。[ 17 ]

門脈圧亢進症では、血液が門脈から肝臓を迂回して全身循環へとシャントします。その結果、代謝されない潜在的に毒性のある物質や血管収縮物質が肺循環に到達し、それを攻撃します。通常は肝臓で代謝されるセロトニンが肺に戻り、平滑筋の過形成と肥大を引き起こします。[ 18 ]さらに、このシャントに関連するPPH患者の状態悪化の重要な病因は、心筋肥大と拡張機能障害を伴う肝硬変性心筋症です。

最後に、PPHの肺病理は原発性肺高血圧症の病理と非常に類似しています。[ 19 ]筋性肺動脈は線維化と肥大を呈し、小動脈は平滑筋細胞とその弾性内膜を失います。ある研究では、肝硬変患者の剖検において、肺動脈の顕著な肥厚が認められました。[ 20 ]この肥厚とリモデリングは正のフィードバックループを形成し、PAPの上昇と右心肥大および機能不全を引き起こします。

診断

門脈肺高血圧症の診断は血行動態基準に基づいて行われます。

  1. 門脈圧亢進症および/または肝疾患（臨床診断：腹水/静脈瘤/脾腫）
  2. 平均肺動脈圧（MPAP） - 安静時20mmHg以上（第6回世界肺高血圧シンポジウムに基づき25mmHgから20mmHgに改訂）
  3. 肺血管抵抗—PVR > 240 ダイン・s・cm−5
  4. 肺動脈閉塞圧（PAOP < 15mmHg）または肺動脈圧較差（TPG > 12mmHg）（TPG = MPAP − PAOP）。[ 21 ]

診断は通常、移植前の標準的な検査である経胸壁心エコー図によって初めて示唆されます。心エコー図で推定される肺動脈収縮期圧が40～50mmHgであることが、PPH診断のスクリーニングカットオフ値として用いられており、 [ 3 ]感度は100%、特異度は96%と高くなっています。[ 22 ]この方法の陰性予測値は100%ですが、陽性予測値は60%です。[ 23 ]その後、これらの患者は肺動脈カテーテル検査に紹介されます。

心エコー検査の限界は、非侵襲的PAP推定値の導関数的性質に関連しています。心エコー検査によるPAPの測定は、簡略化されたベルヌーイ方程式を用いて行われます。しかしながら、心係数と肺毛細血管楔入圧が高い場合、この基準では偽陽性となる可能性があります。ある施設の評価によると、推定収縮期PAPと直接測定されたPAPとの相関は0.49と低く、良好でした。[ 24 ]これらの理由から、診断を確定するには右心カテーテル検査が必要です。

処理

一般的に、PPHの治療は肺高血圧症の治療から派生しており、最良の治療法は薬物療法と肝移植の併用です。[ 25 ]

PPH管理における理想的な治療法は、全身性低血圧を悪化させることなく肺血管拡張と平滑筋弛緩を達成できるものです。PPHの治療法のほとんどは、原発性肺高血圧症に関する文献から改変されたものです。カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、硝酸塩などが使用されてきましたが、最も強力で広く使用されている補助薬は、プロスタグランジン（およびプロスタサイクリン）類似体、ホスホジエステラーゼ阻害薬、一酸化窒素、そして最近ではエンドセリン受容体拮抗薬と肺血管リモデリングを逆転させる薬剤です。

吸入された一酸化窒素は血管拡張作用があり、ヘモグロビンによって速やかに不活性化されるため、全身動脈圧に影響を与えることなく肺動脈圧（PAP）と肺血管抵抗（PVR）を低下させ、[ 26 ]肺血流を換気された肺の領域に再分配することで酸素化を改善します。[ 27 ]吸入された一酸化窒素は、肝移植や術直後の期間を通じて患者をつなぐために効果的に使用されてきましたが、2つの大きな欠点があります。それは、挿管が必要であり、メトヘモグロビン血症のために長期間使用できないことです。[ 28 ]

プロスタグランジンPGE1（アルプロスタジル）は、Gタンパク質結合細胞表面受容体に結合し、アデニル酸シクラーゼを活性化して血管平滑筋を弛緩させます。[ 29 ]プロスタサイクリン（PGI2、アラキドン酸由来の脂質メディエーター（エポプロステノール、フローラン、トレプロステニル））は血管拡張薬であると同時に、最も強力な血小板凝集阻害剤です。[ 30 ]さらに重要なのは、PGI2（亜酸化窒素ではなく）は内臓灌流と酸素化の改善にも関連していることです。[ 31 ]エポプロステノールとイリオプロスト（より安定した、より長時間作用する変種[ 32 ]）は、患者を移植まで橋渡しすることができ、実際にうまく機能しています。[ 33 ]エポプロステノール療法はPAPを29～46％、PVRを21～71％低下させることができる。[ 34 ]イリオプロストは耐性を生じる証拠を示さず、心拍出量を増加させ、ガス交換を改善し、PAPとPVRを低下させる。[ 35 ]患者のサブセットはどの治療にも反応せず、おそらく固定された血管の解剖学的変化を有する。

ホスホジエステラーゼ阻害剤（PDE-i）は優れた効果を示して使用されています。平均PAPを最大50%低下させることが示されていますが[ 36 ] 、コラーゲン誘導性血小板凝集を阻害することで出血時間を延長させます[ 37 ] 。別の薬剤であるタイプ3 PDE-iであるミルリノンは、血管平滑筋のアデノシン-3,5-環状一リン酸濃度を上昇させ、選択的な肺血管拡張を引き起こします[ 38 ] 。また、ミルリノンは心筋におけるcAMPの蓄積を引き起こすことで、収縮力、心拍数、および弛緩の程度を増加させます。

PPH薬学の最新世代は大きな期待を示しています。ボセンタンは非特異的エンドセリン受容体拮抗薬であり、最もよく知られている肝硬変関連血管収縮薬を中和することができ、[ 39 ]安全かつ効果的に酸素化とPVRを改善します[ 40 ] [ 41 ]。特にシルデナフィルとの併用により改善します[ 42 ] 。最後に、PPHによる高圧と肺動脈の炎症が血管の内側肥厚（平滑筋の移動と過形成）を引き起こす場合、原因を取り除く（圧をコントロールする、肝臓を移植する）ことはできますが、それでもこれらの形態学的変化は持続し、肺移植が必要になることがあります。慢性骨髄性白血病の治療薬として開発されたイマチニブは、PPHに関連する肺リモデリングを逆転させることが示されています[ 4 ] [ 43 ] [ 44 ]

予後

診断後、PPH患者の平均生存期間は15ヶ月です。[ 45 ]肝硬変患者の生存期間はPPHによって大幅に短縮されますが、患者が適格であれば、薬物療法と肝移植の両方によって大幅に延長することができます。

移植の適格性は、一般的に平均肺動脈圧（PAP）と関連している。高PAPのPPH患者は、移植後の再灌流によるストレスや術直後の時期に右心不全を発症する恐れがあるため、患者は通常、平均PAPに基づいてリスク層別化される。実際、術前の平均PAP値が35～50mmHgの場合、手術関連死亡率は50%を超える。平均PAPが40～45を超える場合、移植は術前薬物療法を受けていない場合の周術期死亡率70～80%と関連する[ 46 ] [ 22 ]。したがって、平均PAPが35mmHgを超えると、患者は周術期死亡のリスクが高いと考えられる。[ 47 ]

生存率は、公表されている施設での経験から推測するのが最適です。ある施設では、無治療の場合、1年生存率は46%、5年生存率は14%でした。薬物療法を行った場合、1年生存率は88%、5年生存率は55%でした。薬物療法に続いて肝移植を行った場合の5年生存率は67%でした。[ 21 ]別の施設では、移植の評価を受けた全肝硬変患者1652人のうち、PPHと診断された67人の患者のうち、半数 (34人) が待機リストに入れられました。これらの患者のうち、16人 (48%) は、完全な評価を受けた全患者のうち25%が新しい肝臓を移植された時点で移植を受けており、PPHの診断によって、患者が移植を受ける可能性が2倍になり、1回は待機リストに入ったことを意味します。PPHで移植リストに入れられた患者のうち、11人 (33%) は最終的にPPHのために移植から外され、5人 (15%) は待機リスト上で死亡しました。移植を受けたPPH患者16名のうち、11名（69%）が移植後1年以上生存しました。この時点の当該施設における1年生存率は86.4%でした。移植後3年生存率は、この施設全体では81.02%でしたが、PPH患者の62.5%でした。[ 4 ]

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