転移前ニッチ

前転移ニッチとは、原発性腫瘍の転移を助長する可能性のある二次臓器の環境である。このようなニッチは、原発性腫瘍細胞にとって通常は異質で敵対的な環境において、増殖、ひいては転移に好ましい条件を提供する。この概念は、腫瘍の増殖と転移の制御における微小環境の基本的な役割を実証した。前転移ニッチの発見は、骨髄由来抑制細胞の標的化、線維芽細胞や周皮細胞、血管周囲平滑筋細胞などの間質細胞の可塑性、（原発性腫瘍から二次臓器の前転移ニッチへの小胞の流れを阻止する試み、および微小環境を標的とした治療のさまざまな組み合わせ）を含む、転移の潜在的な治療に関する新たな研究を促進した。

転移前ニッチ形成

腫瘍が特定の臓器に転移するのは、臨床的に関連する転移が形成される前に、 VEGFR1 [1]（血管内皮増殖因子受容体1）[1]を発現する造血骨髄細胞と間質細胞[2] [3]が特定の部位に遊走するためです。これらの細胞は細胞外マトリックスの変化とともに、転移前ニッチを形成し、播種した腫瘍細胞を支え、これらの細胞が集まって臓器に定着しやすくなります。転移前ニッチの形成は、免疫系の抑制[4] 、サイトカインやその他の増殖因子の存在量の増加[5]、細胞外マトリックスの沈着とリモデリング[6]など、さまざまな身体プロセスの影響を受けます。原発腫瘍における低酸素状態と、原発腫瘍から二次臓器へのエクソソームの移動は、転移前ニッチの形成に部分的に関与する追加の現象です。[5]

前転移ニッチの形成は臓器によって異なります。[7]免疫回避やリンパ管新生などの方法を利用することで、リンパ節に前転移ニッチを形成できます。肺はその独特な特性から、乳がん、大腸がん、前立腺がんなど、様々ながんの転移標的となっています。リンパ管と全身の血液循環とのつながりは、がん細胞が原発巣から肺に浸潤するのに有利に働きます。さらに、血管と血液供給が豊富な微小環境は、がん細胞の増殖に有利な条件を作り出し、転移と増殖を促進します。[7]

転移における役割

腫瘍細胞が転移するためには、転移前ニッチのような、増殖に適した環境を持つ臓器に到達する必要があります。この環境は、原発腫瘍由来の因子によって転移後臓器の構造が変化し、原発腫瘍由来の細胞がより容易に転移後臓器に定着できるようにすることで形成されます。[8]腫瘍細胞は骨細胞の吸収を促す因子を放出し、転移率を高めます。骨は多種多様な細胞で構成され、骨格構造を成長させる能力があるため、転移プロセスに適しています。[9]転移前ニッチ形成のプロセスがなければ、転移は起こりにくくなります。転移のない臓器にも腫瘍細胞の沈着が見られることが多く、これは転移が循環系を離れた後、侵入した組織で必ずしも増殖するわけではないことを示しています。[9]

免疫システムの役割

前転移ニッチの形成は、主に能動的な免疫抑制によって可能になる。原発性腫瘍は、抗原提示とT細胞を介した細胞傷害を阻害できる骨髄細胞である骨髄由来抑制細胞を動員し、腫瘍細胞が転移する際に免疫系による検出を回避し、その結果、転移が繁栄する。原発性腫瘍が腫瘍細胞を血流に放出すると、腫瘍によって動員された骨髄細胞は、転移を停止させるはずの獲得免疫系による検出から癌細胞を保護することができる。[4]細胞発達のさまざまな段階で動員される骨髄前駆細胞は、癌細胞が前転移ニッチに定着しようとしたときに標準的な免疫応答から腫瘍細胞を保護することができるため、前転移ニッチの大部分を構成していると考えられている。[4]骨髄細胞は、増殖する転移を免疫系の攻撃から守るだけでなく、血管外漏出を可能にするという重要な役割を担っているため、転移前ニッチの発達、ひいては転移の促進に重要な因子となっている。

シグナル伝達分子の一種であるケモカインも、転移前ニッチおよび転移の形成に重要な役割を果たしている。[10]原発腫瘍は、免疫系による検出を回避するために、ケモカインを用いて骨髄由来骨髄系細胞の二次臓器への動員を増加させる。さらに、原発腫瘍由来の癌細胞は、二次臓器における転移前ニッチの形成部位において、感染症によって引き起こされる免疫反応に類似した炎症を誘発するために利用される可能性がある。

このように、免疫細胞が大量に存在することで、転移前ニッチは免疫系の攻撃を防御することができ、腫瘍は阻害されることなく転移することができます。免疫抑制は、低酸素症やECMなど他のプロセスと相まって、原発性腫瘍の転移に不可欠なステップです。これらのプロセスにより、腫瘍細胞は免疫系の典型的な反応によって破壊されることなく、異質で敵対的な環境で増殖することができます。具体的には、必要なアミノ酸が枯渇し、リンパ球の運動性が低下する一方で、免疫系を抑制する制御性T細胞と酸化ストレスが増加します。[5]

転移前ニッチの発見

転移は一般的に、腫瘍細胞が原発腫瘍から循環器系を経由して二次臓器へ移動し、転移前の臓器という異質な環境に侵入しようとするという、いくつかの単純なステップに凝縮されてきました。腫瘍の増殖は、新しい比較的過酷な環境ではしばしば困難であるため、転移は死亡率が高いにもかかわらず、非効率的なプロセスであると多くの人に考えられてきました。スティーブン・パジェットが以前に確立した「種子と土壌」仮説は、原発腫瘍細胞が転移前のニッチへ移動するという新しい考え方と相関していますが、腫瘍が存在する限り転移は避けられないという仮定のもと、多くの研究者の焦点は原発腫瘍から転移が起こる二次臓器へと移りつつあります。転移のための臓器の準備におけるエクソソームの役割は、転移のない臓器に腫瘍細胞が沈着していることが発見されたことが主な理由で、最近になって研究者の間で重要な話題となりました。[9]前転移ニッチの概念は、デイビッド・ライデンの研究室で、デイビッド・ライデン博士とステルギオス・ザカロウリス博士によって発見され、前転移ニッチは2005年にロサンドラ・カプラン博士、レベッカ・リバ博士、ステルギオス・ザカロウリス博士らによって初めて記述され、特徴付けられました。 [11]

がん治療への影響

前転移ニッチの概念が認識されたことで、研究者は癌治療における新たな可能性をいくつか検討できるようになりました。その一つは、細胞内のVEGFR1の発現を抑制し、前転移ニッチの形成を遅らせたり、完全に消滅させたりすることで転移を抑制する方法です。[1]原発腫瘍における低酸素状態と免疫系の抑制を標的とすることで、前転移ニッチの形成を阻止することも可能です。[5]腫瘍細胞のコロニー形成を促進するために二次臓器の構造を変化させる原発腫瘍由来の因子も、転移阻止の標的となる可能性があります。[1]

異なる微小環境で増殖した腫瘍細胞は異なる種類のタンパク質を生成するため、腫瘍の部位によって異なる種類の腫瘍治療が必要となる。癌は転移の初期段階が完了するまで発見されないことが多いため、転移の後期段階を標的とする方がより容易である。したがって、一次治療と転移抑制薬を組み合わせることで、腫瘍細胞による二次臓器への定着を阻止できる可能性がある。これは、腫瘍からの細胞の流出と転移前ニッチの形成の両方を阻止するためである。あるいは、薬剤を用いて腫瘍細胞が転移前ニッチへ移動するのを阻止することも、転移を阻止する効果的な方法となり得る。[9]

参考文献

  1. ^ abcd カプラン、ロサンドラ N.;リバ、レベッカ D.ザチャロウリス、ステルギオス。アンナ・H・ブラムリー;ヴィンセント、ロイック。コスタ、カルラ。マクドナルド、ダニエル D.ジン、デビッド K.志度、幸治。カーンズ、スコット A.朱真平。ヒックリン、ダニエル。ウー、ヤン。ポート、ジェフリー・L.アルトルキ、ナセル。ポート、エリサ R.ルッジェーロ、ダビデ。シュメルコフ、セルゲイ V.クリスチャン・K・ジェンセン。ラフィー、シャヒン。デイヴィッド・ライデン (2005)。 「VEGFR1陽性の造血骨髄前駆細胞は前転移ニッチを開始する」。自然。438 (7069): 820–827。ビブコード:2005Natur.438..820K。doi :10.1038/nature04186. PMC 2945882.  PMID 16341007  .
  2. ^ Giles, Amber Jin; Reid, Caitlin Marie; Evans, Justin Dewayne; Murgai, Meera; Vicioso, Yorleny; Highfill, Steven Lorenz; Kasai, Miki; Vahdat, Linda; MacKall, Crystal Lee; Lyden, David; Wexler, Leonard; Kaplan, Rosandra Natasha (2016). 「造血幹細胞／前駆細胞の活性化は転移前ニッチにおける免疫抑制を促進する」. Cancer Research . 76 (6): 1335– 1347. doi :10.1158/0008-5472.CAN-15-0204. PMC 4794356. PMID  26719537 . 
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