プルカロプリド
慢性便秘の治療に使用される薬剤

医薬品化合物
プルカロプリド
臨床データ
商品名Resolor、Resotran、Motegrity
その他の名称R-093877、R-108512
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa619011
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU： B1

投与経路		経口
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [1]
  • 英国： POM（処方箋のみ） [2]
  • 米国： ℞のみ[3]
  • EU：処方箋のみ[4]
  • 一般：℞（処方箋のみ）
識別名
  • 4-アミノ-5-クロロ-N- [1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
CAS番号
  • 179474-81-8 チェックはい
  • 塩として：  179474-85-2
PubChem CID
  • 3052762
IUPHAR/BPS
  • 243
ドラッグバンク
  • DB06480 チェックはい
  • 塩として：  DBSALT002626
ケムスパイダー
  • 2314539 ☒いいえ
  • 塩として：8045700
UNII
  • 0A09IUW5TP
  • 塩として:  4V2G75E1CK
KEGG
  • D09205 ☒いいえ
  • 塩として：  D10152
ChEBI
  • CHEBI:135552
ChEMBL
  • ChEMBL117287
  • 塩として：  ChEMBL2105748
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID5057670
化学および物理データ
化学式C 18 H 26 Cl N 3 O 3
モル質量367.87  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
  • インタラクティブ画像
  • COCCCN1CCC(CC1)NC(=O)C2=CC(=C(C3=C2OCC3)N)Cl
  • InChI=1S/C18H26ClN3O3/c1-24-9-2-6-22-7-3-12(4-8-22)21-18(23)14-11-15(19)16(20)13-5-10-25-17(13)14/h11-12H,2-10,20H2,1H3,(H,21,23) ☒いいえ
  • キー：ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N ☒いいえ
 ☒いいえチェックはい （これは何ですか？）（確認）  

プルカロプリドは、レゾロールやモテグリティなどのブランド名で販売されており、選択的高親和性5-HT4受容体作動薬[5]として作用する薬剤で、慢性便秘に伴う腸運動障害を標的とし、排便を正常化します。 [6] [7] [8] [9] [10] [11]プルカロプリドは、欧州連合で2009年に[4] 、カナダで2011年に[12] 、イスラエルで2014年に[13] 、米国で2018年12月に[14]、医療用として承認されました

医療用途

臨床試験における有効性の主要な指標は、週3回以上の自発的な完全排便であり、副次的な指標は週1回以上の自発的な完全排便の増加です。[11] [15] [16]さらなる指標として、PAC-QOL [17]（生活の質の指標）とPAC-SYM [18] （慢性便秘に関連する便、腹部、直腸の症状の範囲）の改善があります。排便回数の減少、膨満感、いきみ、腹痛、排便不能を伴う便意は重篤な症状となり、生活の質に重大な影響を与える可能性があります。[19] [20] [21] [22] [23]

3件の大規模臨床試験で、プルカロプリド2mgおよび4mg/日を12週間投与したところ、プラセボ投与群と比較して、主要有効性エンドポイントである平均3回以上の自発的な完全排便を達成した患者の割合が有意に高かった。[11] [15] [16]また、以前の治療で十分な緩和を経験しなかった患者（試験参加者の80%以上）を含む、重度の慢性便秘の患者において、排便習慣と関連症状、排便習慣と治療に関する患者満足度、HR-QOLが有意に改善した。[11] [15] [16]排便習慣と治療に関する患者満足度の改善は、最大24か月の治療中維持され、プルカロプリド療法は一般に忍容性が高かった。[24] [25]

小規模臨床試験では、プルカロプリドの投与により、健康な被験者において5-HT4受容体作動性記憶が増強され、想起能力が向上し、海馬および機能的に関連する領域の神経活性が増加することが示唆された。[26] [27]

禁忌

プルカロプリドは、有効成分または添加物のいずれかに対する過敏症、透析を必要とする腎機能障害、腸壁の構造的または機能的障害による腸穿孔または閉塞、閉塞性イレウス、クローン病などの腸管の重度の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎、中毒性巨大結腸症/巨大直腸症の場合には禁忌です。[2]

副作用

プルカロプリドは、対照臨床試験において約2700人の慢性便秘患者に経口投与されました。最も頻繁に報告された副作用は、頭痛と胃腸症状（腹痛、吐き気、下痢）です。これらの反応は主に治療開始時に発生し、通常は治療を継続することで数日以内に消失します。[2]

作用機序

プルカロプリドは、ファーストインクラスのジヒドロベンゾフランカルボキサミドであり、腸管運動促進作用を有する選択的、高親和性セロトニン（5-HT4 ）受容体作動薬です。[2]

観察された効果は、5-HT 4受容体に対する高度に選択的な作用を介して発揮されます。[2]プルカロプリドは、他の受容体よりも 5-HT 4受容体に対する親和性が 150 倍以上高いです。[5] [28]プルカロプリドは、治療濃度で他の受容体（それぞれ 5-HT 1B/D および心臓のヒトエーテルアゴーゴー K + チャネルまたは hERG チャネル）とも相互作用するテガセロドやシサプリドなどの他の5 - HT 4 作動薬とは異なり、これがこれらの薬剤の利用制限につながった有害な心血管イベントの原因である可能性があります。[28]プルカロプリドの QT 間隔および関連する有害事象への影響を評価する臨床試験では、プラセボと比較して有意差は示されていません。[2]

薬物動態

プルカロプリドは速やかに吸収され（2 mgを経口で1回投与後、2～3時間でCmaxに達する）、広範囲に分布する。代謝は主要な排泄経路ではない。試験管内試験（in vitro）では、ヒトの肝臓代謝は非常に遅く、代謝物は微量しか検出されない。活性物質の大部分は未変化体として排泄される（投与量の約60%が尿中に、少なくとも6%が糞便中に）。未変化体のプルカロプリドの腎排泄には、受動濾過と能動分泌の両方が関与する。血漿クリアランスは平均317 ml/分、末端半減期は24～30時間であり[29] 、 3～4日以内に定常状態に達する。プルカロプリド2 mgを1日1回投与すると、定常状態の血漿濃度は、それぞれトラフ値2.5 ng/mlとピーク値7 ng/mlの間で変動する[ 2] 。

試験管内データでは、プルカロプリドの相互作用の可能性は低く、プルカロプリドの治療濃度は併用医薬品のCYPを介した代謝に影響を与えないと予想される。[2]

社会と文化

欧州経済領域（EEA）において、プルカロプリドはもともと、下剤で十分な効果が得られない女性の慢性便秘の対症療法として承認されていました。 [2]その後、欧州委員会によって、同じ適応症ですべての成人への使用が承認されました。[30]

参考文献

  1. ^ 「プルカロプリドコハク酸塩（MedTAS Pty Ltd）」。医薬品・医療品管理局（TGA）。2022年10月7日。2023年3月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。2023年4月29日閲覧
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