サルモトキシン
サルモトキシン
識別子
生物プサルモポエウス・ケンブリッジ
シンボルPCTx1
PDB1lmm
ユニプロットP60514
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
TCDB 8.B.10を参照

不明なパラメータ名

サルモトキシン（PcTx1）は、トリニダードタランチュラPsalmopoeus cambridgeiの毒から抽出されるクモ毒です。[1] [2]これは、プロトン依存性ナトリウムチャネルである酸感知イオンチャネル1-a（ASIC1a）を選択的に阻害します。

出典

サルモトキシンは南米のタランチュラ Psalmopoeus cambridgeiの毒腺で産生される毒素である。[2]

化学

プサルモトキシンの構造は、阻害性シスチンノット（ICK）タンパク質に分類されます。カタツムリ、クモ、サソリ毒由来の多くのイオンチャネルエフェクターは、それぞれ大きく異なる薬理学的プロファイルを有しながらも、類似のICK構造を共有しています。ICK毒素の中で、プサルモトキシンはホモマーASIC1チャネルに作用することが知られている唯一のペプチドです。[3]

サルモトキシンは40アミノ酸 からなるペプチドで、 3つのジスルフィド結合によって結合した6つのシステインを有しています。その三次元構造は、コンパクトなジスルフィド結合コアから3つのループとN末端およびC末端が伸びています。構造の主要要素は、3本鎖の反平行βシートです。[4]

ターゲット

Psalmopoeus cambridgei、亜成体

サルモトキシンは、酸感知イオンチャネルの特定のアイソフォームである酸感知イオンチャネル1（ASIC1）に結合することができる。[5]サルモトキシンの結合は、ASIC1の既知の2つのスプライスバリアント、ASIC1aとASIC1bの両方に影響を与える。[6] ASIC1は2つの膜貫通成分を有する。最初の膜貫通成分の後に、2番目の膜貫通成分である細胞外ループと大きな細胞外橋を形成する。この細胞外ループにはシステインを豊富に含むドメインが含まれる。サルモトキシンは、ASIC1の細胞外ループにあるこれらのシステインを豊富に含むドメインに特異的に結合する。このことから、このドメインがASIC1のサルモトキシン受容体であることが示唆される。[7]

ASICはプロトン依存性ナトリウムチャネルです。ASICはH +が結合すると開きます。これは、ニューロン周囲のH +濃度が安静時のH +濃度（pH = 7.4）よりもわずかに高い場合に起こります。[6]

ASIC1aの発現は中枢神経系と後根神経節の感覚ニューロンの両方で高い。ASIC1bは感覚ニューロンでのみ発現する。中枢神経系におけるASIC1aの発現は、学習、記憶、恐怖条件付けなどの高次脳機能へのASIC1aの関与と関連している。 [8]感覚ニューロンにおけるASIC1aとASIC1bの発現は、痛覚[9] [10] [11] [12]および味覚[13]への関与と関連している。

作用機序

ASIC1aへのサルモトキシン結合は、ASIC1aのH +に対する親和性を高めることが報告されている。このH +に対する親和性の増加は、安静時のH +濃度（pH = 7.4）においてASIC1aを脱感作状態へと移行させる。チャネルが脱感作状態にあるということは、イオンチャネルがリガンドであるH +に結合しているものの、イオンを通過させることができない状態である。このH +に対する親和性の増加がどのようにしてASIC1aチャネルを脱感作状態へと移行させるのか、そのメカニズムはまだ解明されていない。[6]

サルモトキシンはASIC1bとも相互作用する。ASIC1aに結合するサルモトキシンとは対照的に、ASIC1bに結合するとチャネルの開口が促進される。このASIC1bに対するサルモトキシンのアゴニスト作用は、弱酸性条件（pH = 7.1）でのみ発現する。[14]

毒性

獲物捕獲におけるサルモトキシンの役割と毒成分の標的としてのASIC1aチャネルの重要性は依然として不明である。[1]

治療用途

サルモトキシンは現在治療目的には使用されていないが、サルモトキシンとASIC1aの相互作用を理解することは治療上の価値があるかもしれない。最近、脳虚血に伴うアシドーシス時にASIC1aが活性化されると、 Ca 2+の流入が著しく増加し、神経細胞死に寄与することが示された。サルモトキシンによるASIC1aの阻害は、虚血性神経細胞死を有意に減少させた。したがって、薬理学的介入によってASIC1の脱感作を行うことは、脳卒中のリスクのある患者に有益である可能性が示唆されている。 [ 15]同様の理由から、サルモトキシンは神経膠腫の治療法の探索にも貢献する可能性がある。[16]サルモトキシンによる扁桃体のASIC1aの阻害は、抗不安作用を持つ可能性がある。[17] ASICは痛覚に関与していることから、サルモトキシンは痛覚受容体レベルで直接痛みに作用する新しい鎮痛薬の設計に役立つ可能性がある。 [2]

参照

参考文献

  1. ^ ab Nicholson, Graham M. (2006). 「クモ毒ペプチド」. Kastin, Abba J. (編).生物学的活性ペプチドハンドブック. Academic Press. pp. 369–380 (376). ISBN 978-0-12-369442-3. OCLC  71846806。
  2. ^ abc マズーカ M、ウールトー C、アルイ A、ディオショット S、バロン A、ヴォイリー N、ブロンドー N、エスクーバス P、ジェロー A、キュポ A、ジマー A、ジマー AM、エスカリエ A、ラズダンスキ M (2007 年 8 月)。 「ASIC1aチャネルとオピオイド機構を介した痛みに対するタランチュラペプチド」。自然神経科学。10 (8): 943– 5.土井:10.1038/nn1940。PMID  17632507。S2CID 19381729  。
  3. ^ Escoubas P, Bernard C, Lambeau G, Lazdunski M, Darbon H (2003年7月). 「ASIC1aプロトン依存性カチオンチャネルの特異的ペプチド阻害剤PcTx1の組換え生産と溶液構造」. Protein Science . 12 (7): 1332–43 . doi :10.1110/ps.0307003. PMC 2323924. PMID 12824480  . 
  4. ^ Escoubas P, De Weille JR, Lecoq A, Diochot S, Waldmann R, Champigny G, Moinier D, Ménez A, Lazdunski M (2000年8月). 「プロトン依存性Na+チャネルに特異的なタランチュラ毒素の単離」. The Journal of Biological Chemistry . 275 (33): 25116–21 . doi : 10.1074/jbc.M003643200 . PMID  10829030.
  5. ^ Qadri YJ, Berdiev BK, Song Y, Lippton HL, Fuller CM, Benos DJ (2009年6月). 「Psalmotoxin-1のヒト酸感受性イオンチャネル-1へのドッキング」. The Journal of Biological Chemistry . 284 (26): 17625–33 . doi : 10.1074/jbc.M109.003913 . PMC 2719401. PMID 19395383  . 
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