ピオシアニン
ピオシアニン[1]
ピオシアニンの構造式
ピオシアニン分子の空間充填モデル
名前
推奨IUPAC名
5-メチルフェナジン-1(5 H )-オン
その他の名前
ピオシアニン; ピロシアニン; 5-メチル-1(5 H )-フェナジノン; サナシン; サナジン
識別子
  • 85-66-5 チェックはい
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
チェビ
  • チェビ:8653
チェムブル
  • ChEMBL2289232
ケムスパイダー
  • 6558
ECHA 情報カード 100.213.248
EC番号
  • 687-347-7
ケッグ
  • C01748
メッシュ D011710
  • 6817
ユニイ
  • 9OQM399341 チェックはい
  • DTXSID9041108
  • InChI=1S/C13H10N2O/c1-15-10-6-3-2-5-9(10)14-13-11(15)7-4-8-12(13)16/h2-8H,1H3
    キー: YNCMLFHHXWETLD-UHFFFAOYSA-N
  • InChI=1/C13H10N2O/c1-15-10-6-3-2-5-9(10)14-13-11(15)7-4-8-12(13)16/h2-8H,1H3
    キー: YNCMLFHHXWETLD-UHFFFAOYAI
  • CN1C2=CC=CC=C2N=C3C1=CC=CC3=O
プロパティ
C 13 H 10 N 2 O
モル質量 210.236  g·mol −1
外観 固体
危険
GHSラベル：
GHS05: 腐食性GHS07: 感嘆符
危険
H302、H318
P264、P270、P280、P301+P312、P305+P351+P338、P310、P330、P501
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
チェックはい 検証する （何ですか  ？） チェックはい☒北
化合物

ピオシアニン（PCN − ）は、グラム陰性細菌の 緑膿菌が産生し分泌する多くの毒性化合物の1つです。ピオシアニンは青色の二次代謝産物で、pH 4.9未満で赤色に変化し、他の分子を酸化・還元する能力があり[2] 、そのため、緑膿菌と競合する微生物や、嚢胞性線維症で緑膿菌が感染した肺の哺乳類細胞を殺します[3] [4]。ピオシアニンは血液pHでは両性イオンであるため、細胞膜を容易に通過できます。ピオシアニンは、酸化（青色）、一価還元（無色）、二価還元（赤色）の3つの異なる状態で存在できます。ミトコンドリアは、ピオシアニンの酸化還元状態間の循環において重要な役割を果たしています。ピオシアニンは、その酸化還元活性により、活性酸素種を生成します。

生合成

緑膿菌由来のピオシアニンの生合成。次の酵素反応で引き抜かれた水素は赤色で示されている。

ピオシアニンの生合成は、フェナジン-1-カルボン酸（PCA）コアの合成から始まります。[5]この反応では、酵素PhzEがコリスミン酸のC4位のヒドロキシル基の脱離とグルタミンのアミン基の転移を触媒し、グルタミン酸と2-アミノ-2-デオキシイソコリスミン酸（ADIC）を形成します。[6]これに続いて、PhzDがADICからピルビン酸部分を加水分解的に除去し、(5S,6S)-6-アミノ-5-ヒドロキシ-1,3-シクロヘキサジエブ-1-カルボン酸（DHHA）を形成します。[6]次の段階では、PhzF は 2 つの段階を触媒します。DHHA の C3 から水素を引き抜き、二重結合系の非局在化と C1 での再プロトン化、およびエノール互変異性化により、非常に不安定な 6-アミノ-5-オキソシクロヘキサ-2-エン-1-カルボン酸 (AOCHC) が形成されます。[6]ここから 2 つの AOCHC 分子が PhzB によって縮合され、三環式化合物のヘキサヒドロフェナジン-1,6-ジカルボン酸 (HHPDC) が形成されます。[6]この反応の生成物である HHPDC は不安定で、触媒されない反応で自発的に酸化的脱炭酸を起こしてテトラヒドロフェナジン-1,6-カルボン酸 (THPCA) を形成します。[6]フェナジン-1-カルボン酸合成の最終段階では、酵素 PhzG が THPCA のジヒドロフェナジン-1-カルボン酸への酸化を触媒します。[6]これはPCA生成における最後の触媒段階であり、最後の段階はDHPCAからPCAへの無触媒酸化である。[6] PCAからピオシアニンへの変換は2つの酵素段階で達成される。第1に、PCAは酵素PhzMによって補酵素S-アデノシル-L-メチオニンを用いてN5上で5-メチルフェナジン-1-カルボキシレートベタインにメチル化され、第2に、PhzSがこの基質の水酸化脱炭酸を触媒して最終生成物であるピオシアニンを形成する。[5]

ほとんどのP. aeruginosa株の染色体は、PCAの産生に必要な酵素をコードする、ほぼ同一のオペロンphzA1B1C1D1E1F1G1とphzA2B2C2D2E2F2G2を保有している。 [7]これらのオペロンの転写は、クオラムセンシング、より具体的には転写調節因子MvfR（PqsRとしても知られる）を含むシュードモナスキノロンシグナル（PQS）システムによって制御される。PCAからピオシアニンへの変換は、染色体上の特異的遺伝子であるphzSとphzSの産物によって達成される。シキミ酸からコリスミン酸を合成するために必要なaro経路を阻害することで、生合成を阻害することができる。[8]

酸化還元戦争

ピオシアニンは、カタラーゼの遺伝子転写を減少させ、また酵素自体を直接標的とすることで、カタラーゼを不活性化する。グルタチオンはピオシアニンによって調節される重要な抗酸化物質である。[9]特に、還元型のプールが枯渇するのに対し、酸化型はカタラーゼによって不均化されない過酸化水素によって促進される。嚢胞性線維症の肺では、細胞内ピオシアニンがNADPHをNADP +に酸化することで、分子状酸素をスーパーオキシドフリーラジカルに変換する。これは肺に二重の悪影響を及ぼす。まず、ピオシアニンが利用するNADPHが、NADPHオキシダーゼ酵素によって触媒される反応に利用可能な基質を枯渇させる。次に、生成されたスーパーオキシドラジカルが、通常NADPHオキシダーゼをアップレギュレーションするIL-4、IL-13、IFN-γなどのサイトカインを阻害する可能性がある。肺がピオシアニンに直面すると、生成されるラジカルの集中攻撃に対処するためにカタラーゼとスーパーオキシドディスムターゼの濃度が上昇することが観察される。 [10]

ターゲット

ピオシアニンは広範囲の細胞成分および経路を標的とすることができる。ピオシアニンによって影響を受ける経路には、電子伝達系、小胞輸送および細胞増殖が含まれる。特定の変異タンパク質または複合体を持つ細胞では、ピオシアニンに対する感受性の増大が見られる。V -ATPase の合成および組み立て、[11]小胞輸送機構、およびタンパク質選別機構に影響を及ぼす遺伝子の変異はすべて、ピオシアニンに対する感受性の増大をもたらし、それが嚢胞性線維症患者に対する効果をさらに増強する。酵母細胞内の液胞 ATPase は、ミトコンドリア以外で主要な ATP 産生者であるだけでなく、カルシウム恒常性制御、受容体を介したエンドサイトーシスの促進、タンパク質の分解など、他の多数の機能も持っているため、特に強力な標的である。したがって、ピオシアニンによって産生される過酸化水素による液胞 ATPase の不活性化は、肺に甚大な影響を及ぼす。これらの効果に加えて、ピオシアニンのもう一つの標的はカスパーゼ3様プロテアーゼであり、これがアポトーシスと壊死を開始することができる。ミトコンドリア電子キャリアであるユビキノンとニコチン酸もピオシアニンの影響を受けやすい。[12]ピオシアニンの作用により細胞周期が乱され、リンパ球の増殖が阻害される。[13]これは過酸化水素やスーパーオキシドなどの活性酸素中間体の生成によって行われ、DNAを直接損傷するか、DNA組換えや修復機構などの細胞周期の他の構成要素を標的にして酸化ストレスを引き起こす。ピオシアニンはα1-プロテアーゼ阻害剤 を無効にし、プロテアーゼと抗プロテアーゼ活性の不均衡に寄与する。

嚢胞性線維症

多くの研究で、ピオシアニンは嚢胞性線維症に悪影響を及ぼし、嚢胞性線維症の肺で緑膿菌が存続できるようにすると結論付けられています。嚢胞性線維症患者の痰でピオシアニンが検出されることがよくあります。試験管内試験では、繊毛は粘液を喉にかき上げるのに不可欠なため、ピオシアニンは繊毛の拍動などの機能を阻害し、その結果、上皮機能不全を引き起こす可能性があります。[14]さらに、好中球のアポトーシス、[15] Bリンパ球からの免疫グロブリンの放出、インターロイキン（IL-8 [16]やCCL5など）の放出はすべてピオシアニンによって阻害され、肺の免疫系が弱まります。生体内試験では、ピオシアニンの存在下で真菌の増殖が抑制されることが示されています。[17]殺菌メカニズムはNAD(P)Hを活性化して活性酸素中間体を生成する酸化還元活性カスケードを誘導することである。これにより、P. aeruginosaは嚢胞性線維症の肺において他の微生物よりも優位に立つことができるため、競争上の優位性を得ることができる。また、細胞内のATP濃度はピオシアニンによって減少し、嚢胞性線維症ですでに障害されているCFTRにさらなる損傷を引き起こす。CFTRチャネルは主に2つの目的でATPに依存している。第1に、チャネルが開構造と閉構造の間を移動するために、2つのヌクレオチド結合ドメインでATPの結合と加水分解が起こる必要がある。[18]第2に、チャネルが機能するためには、プロテインキナーゼAによるCFTRのリン酸化が起こる必要がある。PKAは、ATPから生成されるcAMPによって活性化される。ATPがピオシアニンによって枯渇すると、これらのプロセスは両方とも損なわれる。

ピオシアニンに対する防御

Caenorhabditis elegansはpgp-1とpgp-2と呼ばれる2つの特異的ABCトランスポーターを有しており、これらはエネルギー依存的に細胞内のピオシアニンを効果的に排出することができる。 [19]

参照

参考文献

  1. ^ シグマアルドリッチのピオシアニン
  2. ^ Hassan H, Fridovich I (1980). 「ピオシアニンの抗生物質作用のメカニズム」. Journal of Bacteriology . 141 (1): 156– 163. doi :10.1128/JB.141.1.156-163.1980. PMC 293551. PMID  6243619 .  
  3. ^ Lau G, Hassett D, Ran H, Kong F (2004). 「緑膿菌感染症におけるピオシアニンの役割」. Trends in Molecular Medicine . 10 (12): 1– 666. doi :10.1016/j.molmed.2004.10.002. PMID  15567330.
  4. ^ Britigin B, Railsback A, Cox D (1999). 「緑膿菌分泌産物ピオシアニンはα1プロテアーゼインヒビターを不活性化する：嚢胞性線維症性肺疾患の病態への示唆」.感染と免疫. 67 (3): 1207–1212 . doi :10.1128/IAI.67.3.1207-1212.1999. PMC 96448. PMID 10024562  . 
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  7. ^ Mavrodi D, Bonsall, R, Delaney, S, Soule, M, Phillips G & Thomashow, LS (2001). 「Pseudomonas aeruginosa PAO1株由来のピオシアニンおよびフェナジン-1-カルボキサミド生合成遺伝子の機能解析」. Journal of Bacteriology . 183 (21): 6454– 6465. doi :10.1128/JB.183.21.6454-6465.2001. PMC 100142. PMID  11591691 . {{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク)
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