キパジン
化合物

医薬品化合物
キパジン
臨床データ
その他の名前2-(1-ピペラジニル)キノリン; 2-ピペラジノキノリン; 1-(2-キノリニル)ピペラジン; 2-QP

投与経路		口頭[1]
薬物クラス非選択的セロトニン受容体作動薬、セロトニン再取り込み阻害薬、催吐剤、セロトニン作動性幻覚剤、幻覚剤
ATCコード
  • なし
識別子
  • 2-ピペラジン-1-イルキノリン
CAS番号
  • 4774-24-7 チェックはい
PubChem CID
  • 5011
IUPHAR/BPS
  • 173
ケムスパイダー
  • 4836 チェックはい
ユニイ
  • 4WCY05C0SJ
チェムブル
  • ChEMBL18772 チェックはい
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID3046952
ECHA 情報カード100.164.885
化学および物理データ
式C 13 H 15 N 3
モル質量213.284  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • C1CN(CCN1)C2=NC3=CC=CC=C3C=C2
  • InChI=1S/C13H15N3/c1-2-4-12-11(3-1)5-6-13(15-12)16-9-7-14-8-10-16/h1-6,14H,7-10H2 ☒北
  • キー:XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N ☒北
  （確認する）

キパジンは、 1-(2-キノリニル)ピペラジン( 2-QP )としても知られ、アリールピペラジン系のセロトニン作動 薬で、科学研究に用いられる1-(2-ピリジニル)ピペラジンの類似体である。[2] [3] [4] [ 5 ] [6] 1960年代に初めて記載され、当初は抗うつ薬として意図されていたが、医療用に開発も市販もされなかった。[2] [7] [5]キパジンのヒトへの作用には、吐き気、嘔吐、胃腸障害、下痢があり、高用量では幻覚作用もある。[2] [1] [4]キパジンは、新しい構造クラスの幻覚剤の原型となる可能性がある。[2] [8] [9]

使用と効果

キパジンのヒトへの効果と副作用は報告されている。[1] [2]経口投与量25  mgでは、吐き気、鼓腸、胃腸不快感、下痢などが認められたが、LSDのような主観的影響は認められなかった。[1]セロトニン5-HT3受容体を介した吐き気や胃腸不快感の副作用のため、高用量投与は評価されなかった。[1] [4] 1人以上の被験者を対象とした事例報告では、キパジンの投与量が0.5 mg（原文ママ）とされており、低用量メスカリンのような効果が現れ、その後、不快感と吐き気が発現したと報告されている。[1] [2] [10]  

1994年、ジェロルド・C・ウィンターは、オンダンセトロンのようなセロトニン5- HT3受容体拮抗薬を用いることで、キパジンを高用量で使用し、明確な幻覚作用の有無を評価できる可能性を示唆した。[1]その後、アレクサンダー・シュルギンは、2007年の匿名報告に基づき、キパジンとセロトニン5- HT3受容体拮抗薬（おそらくオンダンセトロン）の併用が「完全な幻覚作用」を引き起こすことを『シュルギン・インデックス』（2011年）で報告した。[4] [11] [2] [12]

相互作用

オンダンセトロンのようなセロトニン5-HT3受容体 拮抗薬は、キパジンによって誘発される吐き気や嘔吐を阻害することが報告されている。 [4] [11] [2] [12]ケタンセリンのようなセロトニン5-HT2A受容体拮抗薬は、動物においてキパジンの幻覚様作用を阻害することが報告されている。[2] [4]

薬理学

薬力学

キパジンの活動[13]
ターゲット 親和性（K i、nM）
5-HT 1A 230～10,000
5-HT 1B 1,000
5-HT 1D 1,000～3,720
5-HT 1E ND
5-HT 1F ND
5-HT 2A 59～2,780 (K i )
309 ( EC 50ツールチップの半最大有効濃度） 62 ～
71％（Emaxツールチップの最大効能）
5-HT 2B 49–178 (K i )
178 ( EC 50 )
17% ( E max )
5-HT 2C 54～1,344 (K i )
339 ( EC 50 )
57～69% ( E max )
5-HT 3 1.23–4.0 (K i )
1.0 ( EC 50 )
ND ( E max )
5-HT 4 >10,000（モルモット）
5-HT 5A >10,000（マウス）
5-HT 6 3,600
5-HT 7 3,033
α 1 >10,000（ラット）
α 2 5,000（ネズミ）
β1​ 5,600
β2​ 2,900（ネズミ）
D1​ 10,000以上
D2​ 10,000以上
D 2のような 3,920（ネズミ）
mAChツールチップ ムスカリン性アセチルコリン受容体 >10,000（ラット）
TAAR1ツールチップ トレースアミン関連受容体 1 >10,000（ヒト）（EC 50）
サートツールチップ セロトニントランスポーター 30～143
ネットツールチップ ノルエピネフリントランスポーター ND
ダットツールチップ ドーパミントランスポーター ND
注記：値が小さいほど、薬物がその部位に結合する力が大きいことを示す。特に記載がない限り、すべてのタンパク質はヒト由来である。参考文献： [14] [15] [13 ] [16 ] [17] [18] [19] [20] [21]

キパジンはセロトニン 5-HT3受容体 作動薬であり、セロトニン5-HT2A 、 5 -HT2B 、 5 -HT2C受容体作動薬、ならびにセロトニン再取り込み阻害剤でもある。[2] [3] [17] [14] [15]また、セロトニン5-HT1B受容体を含むセロトニン5- HT1受容体にも親和性を示し、セロトニン5 - HT1A受容体にも親和性を示す。[22]セロトニン5 - HT3の活性化は、吐き気や嘔吐、不安の誘発に関与していると考えられており、これがキパジンの潜在的な臨床的有用性を制限している。[2] [3] [4]

キパジンは、マウス、ラット、サルなどの動物実験で、頭部痙攣反応やその他の幻覚剤に一致する効果を生み出す。 [2] [4] [23] [24] [25]これらの効果は、ケタンセリンなどのセロトニン5-HT 2A受容体拮抗薬によって阻害されることから、セロトニン5-HT 2A受容体の活性化によって媒介されると考えられる。[2] [4] [25]キパジンによって誘発される頭部痙攣は、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）のパルギリンによって増強される。[25] [26]このことから、キパジンはセロトニン放出剤として作用し、セロトニン5-HT 2A受容体作動薬とセロトニン放出誘導という二重の作用によって頭部痙攣反応を誘発するのではないかと示唆されている。[25] [26]

キパジンは、頭部痙攣反応以外にも、げっ歯類の薬物弁別試験においてLSDの完全な代替作用とメスカリンの部分的な代替作用を示す。 [1]また、げっ歯類とサルにおいてキパジンはDOMの代替作用を示すが、このDOMの代替作用は、ピゾチリンやケタンセリンなどのセロトニン5-HT 2A受容体拮抗薬によって阻害される。[2]キパジンを訓練薬として使用する場合、LSD、メスカリン、シロシビンはすべてキパジンの完全な代替作用を示す。[2]サルでは、キパジンはさらにLSD様の行動変化と噴射性嘔吐を引き起こした。[1]霊長類とは対照的に、げっ歯類は一般に嘔吐反応を示さないため、キパジンが誘発する吐き気や嘔吐は、この種の動物では制限因子とはならない可能性がある。[2] DOIと同様に、キパジンはげっ歯類の時間知覚を変化させる。 [27]

キパジンはセロトニン5-HT3受容体の活性化を介して、陽性変時作用および陽性変力作用を含む頻脈を引き起こす可能性がある。[3]

デキストロアンフェタミンで訓練されたげっ歯類の薬物弁別試験において、キパジンはデキストロアンフェタミンに対して一般化しないが、デキストロアンフェタミンとカチノンは、キパジンで訓練されたげっ歯類の試験において、キパジンに対して部分的に一般化することがわかっている。[28] [29]これに関連して、アンフェタミンの弁別刺激特性はドーパミンシグナル伝達によって媒介されると思われるため、キパジンはいくらかのドーパミン作動性活性を有する可能性が示唆されている。 [28] [29]関連して、キパジンは、セロトニン受容体作動薬に加えて、ドーパミン受容体作動薬としても作用すると言われている。 [25]しかし逆に、一般化は、アンフェタミンとカチノンのセロトニン作動性活性によるものである可能性がある。[30]フェンフルラミンはキパジンに完全に一般化することがわかっているが、レボフェンフルラミンはキパジンとは対照的にデキストロアンフェタミンに一般化しなかった。[28] [24]

キパジンは、 TFMPPやmCPPなどの他のセロトニン作動性アリールピペラジンとは薬理作用や効果が異なると言われています。[2] [4]また、キパジンとは異なり、TFMPPもmCPPも薬物弁別試験においてDOMの代替にはなりません。[2] [4]さらに、DOMとTFMPPは、互いの刺激効果を拮抗させます。[2]キパジンとは対照的に、TFMPPとmCPPは、セロトニン5-HT 2A受容体よりもセロトニン5- HT 2C受容体に顕著な偏りまたは優先性を示します。[4]

キパジンはヒト微量アミン関連受容体1（TAAR1）の非常に弱い作動薬である。 [21]

化学

キパジンは置換ピペラジンおよびキノリンである。[5]構造的には6-ニトロキパジン、イソキパジン、1-(2-ナフチル)ピペラジン（2-NP）、および1-(1-ナフチル)ピペラジン（1-NP）と関連がある。 [5] [4]

セロトニン5-HT 2A受容体作動作用を保持し、セロトニン5-HT 3受容体作動作用などの望ましくないオフターゲット活性と関連する副作用を低減したキパジンの新規類似体が開発され、特徴付けられている。[8] [9] [31] 2025年8月、コロンビア大学のYilun Yangによって、新規幻覚剤キパジン類似体に関する博士論文が発表された。[31]しかし、この論文は2030年まで公開が禁止されている。 [31]

合成

キパジン合成[32]

キパジンは2-クロロキノリンとピペラジンを反応させることで合成される。[32]

歴史

キパジンは1966年に初めて科学文献に記載されました。 [5] [33] 1971年までに抗うつ薬のような薬剤として記載されました。[7]動物におけるキパジンの幻覚剤のような効果は1977年に初めて記載されました。[26]

参照

参考文献

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  • キパジン - 異性体設計
  • キパジン：サイケデリック研究における長年の謎 - マリオ・デ・ラ・フエンテ・レベンガ - サイケデリック・サイエンス・レビュー（PSR）
  • セロトニン5-HT2A受容体：マウスからヒトへ - イアン・リドル - サイケデリック・サイエンス・レビュー（PSR）


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