RNA治療薬

RNA治療薬は、リボ核酸（RNA）をベースにした新しいクラスの医薬品です。 1990年代から臨床応用に向けた研究が行われており、 2010年代初頭にはがん治療で大きな成功を収めました。 [ 1 ] 2020年と2021年には、新型コロナウイルス感染症（COVID-19パンデミック）対策として、mRNAワクチンが世界中で開発されました。[ 2 ]ファイザー・ビオンテックのCOVID-19ワクチンは、医薬品規制当局に承認された最初のmRNAワクチンであり、その後、モデルナのCOVID-19ワクチンなどが続きました。

RNA治療の主なタイプは、メッセンジャーRNA（mRNA）、アンチセンスRNA（asRNA）、RNA干渉（RNAi）、RNA活性化（RNAa）、およびRNAアプタマーをベースにしたものである。4つのタイプのうち、mRNAベースの治療は細胞内でのタンパク質合成の誘発をベースにした唯一のタイプであり、ワクチン開発で特に有用である。[ 3 ]アンチセンスRNAはコーディングmRNAを補完し、mRNAがタンパク質翻訳に使用されないようにmRNAの不活性化を誘発するために使用される。[ 4 ] RNAiベースのシステムは同様のメカニズムを使用し、 mRNAの翻訳を防止および/またはmRNAを分解するために、低分子干渉RNA（siRNA）とマイクロRNA（miRNA）の両方を使用する。[ 5 ] [ 6 ]低分子活性化RNA（saRNA）は、RNAaメカニズムを介して遺伝子発現をアップレギュレーションする新しいクラスのRNA治療であり、他のRNAベースの治療と比較してユニークなメカニズムを提供する。[ 7 ]しかし、RNAアプタマーは、指向性進化によって生成された短い一本鎖RNA分子であり、さまざまな生体分子標的に高い親和性で結合し、それによってそれらの通常の生体内活性に影響を与える。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

RNAはRNAポリメラーゼによって鋳型DNAから合成され、メッセンジャーRNA （mRNA）はDNA発現とタンパク質翻訳の間の媒介分子として機能します。その独特な特性（典型的には一本鎖であることや2'-OH基を有することなど）と、様々な二次構造／三次構造をとる能力のため、コーディングRNAとノンコーディングRNAの両方が医学において注目を集めています。RNAの治療効果への可能性を探る研究が始まり、創薬とRNA治療の実現においては特有の課題が生じています。[ 11 ]

mRNA

メッセンジャーRNA（mRNA ）は、遺伝子のDNA鎖の1つと相補的な一本鎖RNA分子である。[ 12 ] mRNA分子は、タンパク質を作るためにDNAコードの一部を細胞の他の部分に運ぶ。[ 13 ] DNA治療薬は、RNAに転写されるために核にアクセスする必要があり、その機能は細胞分裂中の核膜の崩壊に依存する。しかし、mRNA治療薬は細胞質に到達するとすぐに翻訳されるため、機能するために核内に入る必要はない。[ 14 ]さらに、プラスミドやウイルスベクターとは異なり、mRNAはゲノムに組み込まれないため、挿入変異のリスクがなく、[ 15 ]癌ワクチン、腫瘍免疫療法、感染症予防への使用に適している。[ 16 ]

発見と開発

1953年、アルフレッド・デイ・ハーシーは、細菌がファージに感染するとすぐに、ある形態のRNAを大量に生成し、このRNAも急速に分解されると報告した。[ 17 ]しかし、mRNAの存在を明確に示したのは、1956年のエリオット・ヴォルキンとラザルス・アストラカンの研究で、大腸菌にT2バクテリオファージを感染させ、それを32Pを含む培地に投入した。[ 18 ] [ 19 ]彼らは、大腸菌のタンパク質合成が停止し、ファージのタンパク質が合成されることを発見した。[ 20 ]その後、1961年5月、彼らの共同研究者であるシドニー・ブレナー、フランソワ・ジャコブ、ジム・ワトソンがmRNAを単離したと発表した。[ 21 ] [ 22しかし、1990年にジョン・A・ウォルフは、マウスの骨格筋に体外転写（IVT）mRNAまたはプラスミドDNA（pDNA）を直接注入し、注入した筋肉でコード化されたタンパク質を発現させることで、核酸コード化薬剤のアイデアを実証しました。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

IVT mRNAは細胞質に到達すると即座に翻訳されます。そのため、機能を発揮するために核内に入る必要はありません。[ 26 ]また、ゲノムに組み込まれないため、挿入変異のリスクもありません。[ 27 ]さらに、IVT mRNAは一時的に活性化し、生理的な代謝経路によって完全に分解されます。[ 28 ]これらの理由から、IVT mRNAは広範な前臨床研究が行われています。

メカニズム

標的コード配列を含む線状DNAプラスミドテンプレートを用いて、in vitro転写（IVT）を行う。その後、裸のmRNAまたはナノ粒子に複合化されたmRNAが全身または局所に送達される。その後、外因性の裸のmRNAまたは複合化されたmRNAの一部が細胞特異的なメカニズムを経る。細胞質内に到達すると、IVT mRNAはタンパク質合成機構によって翻訳される。[ 29 ] [ 30 ]

RNAセンサーとしては、Toll様受容体（TLR）とRIG-I様受容体ファミリーの2種類が同定されている。TLRは樹状細胞やマクロファージなどの細胞のエンドソーム区画に局在する。[ 31 ] RIG-I様ファミリーはパターン認識受容体（PRR）として機能している。[ 32 ]しかし、細胞センサーによるmRNAワクチンの認識過程や免疫応答のメカニズム、そしてセンサー活性化のメカニズムは未だ解明されていない。[ 30 ]

アプリケーション

がん免疫療法

1995年、ロバート・コンリーは癌胎児性抗原をコードする裸のRNAを筋肉内注射すると、抗原特異的抗体反応が誘発されることを実証した。[ 33 ]その後、特定の抗原をコードするmRNAまたは腫瘍細胞から抽出して腫瘍を持つマウスに注射した全mRNAに曝露した樹状細胞（DC）がT細胞免疫反応を誘導し、腫瘍の増殖を阻害することを実証することで、この理論は発展した。[ 34 ]その後、研究者らは、体外IVT mRNAを導入したDCに基づくワクチンを用いて、mRNAを導入したDCにアプローチし始めた。[ 35 ]一方、アルゴス・セラピューティクスは2015年に進行腎細胞癌のDCを用いた第III相臨床試験を開始したが（NCT01582672）、有効性の欠如のために中止された。[ 36 ]

さらなる応用として、IVT mRNAは生体内での樹状細胞へのin situトランスフェクション用に最適化されました。これにより、IVT mRNAの翻訳効率と安定性が向上し、mRNAにエンコードされた抗原のMHCクラスIおよびII分子への提示が強化されました。[ 37 ] [ 38 ]そして、裸のIVT mRNAをリンパ節に直接注入することが、 T細胞応答を誘導する最も効果的な方法であることがわかりました。[ 39 ]この発見に基づき、 BioNTechは、癌抗原をコードする裸のIVT mRNAを注入するヒト初の臨床試験を、メラノーマ患者を対象に開始しました（NCT01684241）。[ 40 ]

最近、 RXi Pharmaceuticals社とカロリンスカ研究所は、自己送達RNA（sd-rxRNA）と養子細胞移植（ACT）療法を組み合わせた新たな癌免疫療法を発明しました。この療法では、sd-rxRNAが治療免疫細胞における免疫抑制受容体およびタンパク質の発現を抑制し、免疫細胞の腫瘍細胞破壊能力を向上させます。そして、PD -1を標的としたsd-rxRNAが、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）のメラノーマ細胞に対する抗腫瘍活性を高めるのに役立ちました。 [ 41 ] [ 42 ]このアイデアに基づき、mRNA-4157が試験され、第I相臨床試験に合格しました。[ 43 ]

細胞質核酸感知経路は癌に対する免疫応答を増強することができる。RIG -Iアゴニスト、ステムループRNA（SLR）14。マウスにおいて腫瘍の成長が有意に遅延し、生存期間が延長した。SLR14は、単剤治療よりも抗PD1抗体の抗腫瘍効果を改善した。SLR14は腫瘍微小環境中のCD11b+骨髄細胞に吸収された。免疫防御に関連する遺伝子は、CD8+ Tリンパ球、NK細胞、およびCD11b+細胞の増加とともに、有意に上方制御された。SLR14は非免疫原性B16腫瘍の成長を阻害し、免疫記憶を残した。[ 44 ]

ワクチン

1993年に、インフルエンザの核タンパク質をコードするリポソーム封入IVT mRNAを用いて、ウイルス特異的T細胞を誘導するmRNAワクチンの最初の成功がマウスで報告されました。 [ 45 ]その後、IVT mRNAは合成脂質ナノ粒子と共に配合され、マウスで呼吸器合胞体ウイルス（RSV）およびインフルエンザウイルスに対する防御抗体反応を誘導しました。[ 46 ]

感染症に対するIVT mRNAベースのワクチン開発には、いくつかの種類があります。成功例の一つは、プラス鎖RNAウイルスの配列を持つ自己増幅型IVT mRNAを使用するものです。これはもともとフラビウイルス用に開発され、皮内注射で使用できました。もう一つの方法は、mRNAアジュバントとインフルエンザヘマグルチニン抗原をコードする裸のIVT mRNAのみ、またはIVT mRNAをコードするノイラミニダーゼと組み合わせて含む二成分ワクチンを注射する方法です。[ 47 ]

例えば、HIV治療では、HIVタンパク質をコードするIVT mRNAを導入した樹状細胞（DC）を用いたワクチンが開発されています。IVT mRNAをコードする組み合わせを用いた第I相および第II相臨床試験がいくつか実施されており、抗原特異的なCD8+およびCD4+ T細胞応答を誘導できることが示されています。しかしながら、臨床試験では抗ウイルス効果は観察されていません。[ 48 ] [ 49 ]

他のmRNAワクチンの一つはCOVID-19用である。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は2019年12月に発生し、世界中に広がり、コロナウイルス感染症2019（COVID-19）と呼ばれる呼吸器疾患のパンデミックを引き起こした。[ 50 ]モダナ社が2020年から製造している モダナCOVID-19ワクチンは、膜貫通アンカーを持つSARS-CoV-2の全長の融合前安定化スパイク（S）-2P抗原をコードする脂質ナノ粒子（LNP）でカプセル化されたmRNAベースのワクチンである。[ 51 ] [ 52 ]

抗ウィルス薬

2021年、SLR14はマウスにおいてインターフェロンI型（IFN-I）依存的に下気道感染と重症化を予防することが報告されました。慢性SARS-CoV-2感染を伴う免疫不全マウスは、獲得免疫系の助けを借りずに、ほぼ殺菌効果のある自然免疫を経験しました。[ 53 ]

組織再生

メイヨークリニック、マーストリヒト大学、そしてRNA治療に特化したバイオテクノロジー企業Ethris GmBHの研究者らによる2022年の研究では、BMP-2をコードする化学的に修飾されたmRNAが、雄ラットの大腿骨骨切り術において用量依存的に治癒を促進することが明らかになった。mRNA分子は非ウイルス性脂質粒子と複合体を形成し、スポンジに充填されて骨欠損部に外科的に移植された。それらは適用部位周辺に局在した。mRNA治療後に再生した骨組織は、rhBMP-2を直接投与された場合と比較して、優れた強度を示し、巨大な骨化が少ないことが示された。[ 54 ]

制限事項

mRNAは非常に大きく重い分子（10^5〜10^6 Da）であるため、mRNAを薬剤にうまく翻訳するには多くの課題があります。さらに、mRNAは不安定でヌクレアーゼにより分解されやすく、免疫系を活性化します。[ 55 ]さらに、mRNAは高い負電荷密度を持ち、細胞膜を介したmRNAの浸透を低下させます。[ 56 ]これらの理由から、適切な送達システムがなければ、mRNAは容易に分解され、送達システムなしのmRNAの半減期は約7時間しかありません。[ 57 ]ある程度の課題は化学修飾によって克服できるかもしれませんが、mRNAの送達は依然として障害となっています。mRNAの送達システムを改善するために研究されてきた方法には、マイクロインジェクション、RNAパッチ（溶解するマイクロニードルに装填されたmRNA）、遺伝子銃、プロタミン凝縮、RNAアジュバント、および脂質を含むナノ粒子へのmRNAのカプセル化の使用があります。[ 55 ] [ 58 ] [ 59 ]

送達剤を用いた体外翻訳（IVT）mRNAは分解に対する耐性が向上しているが、体内での裸のmRNAの送達効率を向上させる方法についてはさらなる研究が必要である。[ 24 ]

承認されたRNA治療薬

アンチセンスRNA

アンチセンスRNAは、mRNAのコード配列と相補的な非コード一本鎖RNAである。mRNAがタンパク質に翻訳される能力を阻害する。[ 65 ]短いアンチセンスRNA転写産物は、核内でダイサー酵素の作用によって生成される。ダイサー酵素は、二本鎖RNA前駆体を21～26ヌクレオチド長のRNAに切断する。[ 4 ]

アンチセンスに基づく発見戦略、スクリーニングアッセイの理論的根拠と設計、および天然物抽出物のスクリーニングと脂肪酸縮合酵素阻害剤の発見へのそのようなアッセイの応用がある。[ 66 ]アンチセンスRNAは、癌の治療と転移の阻害、およびアンチセンス隔離用ベクターに使用されている。特にマイクロRNA（miR）15と16は、癌の診断と予防の治療を必要とする患者に使用されている。[ 67 ]アンチセンス薬は、アンチセンスRNAがmRNAとハイブリダイズして不活性化するという事実に基づいている。これらの薬はmRNAに結合して特定の遺伝子がコードするタンパク質を生成するのを阻止するRNAの短い配列である。アンチセンス薬は、肺癌、糖尿病、および主要な炎症性要素を伴う関節炎や喘息などの疾患を治療するために開発されている。[ 68 ] MLLT4アンチセンスRNA 1（MLLT4-AS1）の発現低下は、胃癌の潜在的なバイオマーカーであり、予後不良の予測因子であることを示しています。これまでに、アンチセンスRNAの抗ウイルス治療や抗癌治療、植物や微生物における関連遺伝子の発現制御への応用が検討されています。[ 69 ] [ 70 ]

非ウイルスベクター、ウイルスベクター、リポソームは、アンチセンスRNAを細胞膜を通して細胞質や核に送達するために用いられてきました。ウイルスベクターによる送達は、高いトランスフェクション効率を有するため、様々な送達システムの中で最も有利であることが分かっています。[ 71 ]しかし、アンチセンスRNAを標的部位にのみ送達することは困難です。また、アンチセンスRNAのサイズと安定性の問題により、その使用にはいくつかの制限があります。送達の問題を改善するために、化学修飾や新しいオリゴヌクレオチド設計が研究され、薬物分布、副作用、忍容性の向上が図られています。[ 72 ] [ 73 ]

RNAi

干渉RNAは、翻訳段階または翻訳後に遺伝子発現を抑制する短い非コードRNAの一種である。 [ 74 ] [ 5 ]それらの発見と、それに続く転写後遺伝子調節の重要なエフェクターとしての同定により、低分子干渉RNA（siRNA）とマイクロRNA（miRNA）は、全身性疾患の治療薬となる可能性がある。[ 74 ] [ 5 ] [ 75 ] RNAiシステムは、もともと1990年にペチュニアへの着色遺伝子の導入に関する研究をしていたJorgensenらによって発見された。[ 75 ] [ 76 ]このシステムはもともと二本鎖RNAウイルスに対する自然免疫の手段として開発されたと考えられている。[ 77 ]

siRNA

生体内でのsiRNA および miRNA 遺伝子制御のメカニズムの概略図。

低分子干渉RNA（siRNA）は、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）に関与し、遺伝子サイレンシングを行う、19～23塩基対（3'末端に2ヌクレオチドのオーバーハングを持つ）の短い二本鎖RNAです。[ 5 ] [ 75 ]具体的には、siRNAはRISC複合体に結合し、ATP加水分解によってほどかれます。[ 75 ] [ 78 ] [ 79 ]次に、siRNAは「スライサー」酵素のガイドとして使用され、標的mRNAとの相補的な塩基対形成に基づいて、mRNAを分解します。 [ 75 ] [ 78 ] [ 79 ]治療薬として、siRNAは目や鼻を通して局所的に送達され、さまざまな疾患を治療することができます。[ 5 ]局所送達の利点は、シンプルな製剤と薬物送達、そして薬物の高い生物学的利用能です。[ 5 ]がんやその他の疾患を標的とするには、全身送達が必要です。[ 5 ] siRNAを局所に送達する際にsiRNAを標的とすることは、siRNA治療における主な課題の1つです。[ 5 ] siRNA療法を送達するために静脈注射を使用することは可能ですが、注射に使用される量が多く、総血液量の約20-30％になる必要がある場合が多いため、懸念が生じています。[ 75 ]その他の送達方法には、リポソーム包装、膜透過性ペプチドへの結合、および直接組織/臓器電気穿孔法があります。[ 75 ]さらに、外因性siRNAは体内で数日間（非分裂細胞では最大で数週間）しか持続しないことがわかっています。[ 80 ] [ 81 ] siRNAが標的に到達できれば、mRNA標的と塩基対を形成し、RISCシステムを介して分解を促進する能力を通じて、遺伝子発現を治療的に制御できる可能性がある。[ 5 ] [ 75 ]現在、siRNAベースの治療法は、加齢黄斑変性症の治療のための第I相臨床試験の段階にある。[ 75 ]siRNAは癌治療への応用も検討されています。例えば、siRNAはVEGF受容体やテロメラーゼ酵素など、腫瘍の増殖を促進するタンパク質をコードするmRNAを標的とすることができます。[ 75 ]

miRNA

マイクロRNA（miRNA）は、約19～23塩基対の短いRNAオリゴヌクレオチドで、マイクロRNA誘導サイレンシング複合体に関与しています。[ 75 ] [ 6 ]具体的には、ARGONAUTE酵素にロードされると、miRNAはmRNAと連携して翻訳を抑制し、翻訳後mRNAを不安定化させます。[ 6 ]機能的にはsiRNAに似ていますが、miRNAはmRNAサイレンシングに広範な塩基対形成を必要とせず（標的とわずか7塩基対で済む場合があります）、[ 82 ] [ 83 ]そのため、より広範囲のmRNA標的に広く影響を及ぼすことができます。[ 84 ]細胞内で、miRNAはスイッチ、チューニング、および中立的な相互作用を使用して遺伝子抑制を細かく制御します。[ 6 ]治療薬として、miRNAは生物全体の生化学的経路に影響を及ぼす可能性があります。[ 74 ]

ヒトでは400種類以上のmiRNAが同定されており、その抑制対象となる遺伝子を特定することが最初の課題となっている。[ 6 ] miRNAシードマッチングを用いたTargetScanなど、複数のデータベースが構築されている。 [ 74 ] in vitroアッセイはmiRNAの表現型への影響の判定に役立つが、 [ 74 ]遺伝子調節の複雑な性質のため、同定されたmiRNAの全てが期待通りの効果を発揮するわけではない。[ 6 ]さらに、がん原性miR-155やmiR-17-92など、いくつかのmiRNAはin vivoで腫瘍抑制因子またはがん遺伝子として作用することが分かっている。 [ 84 ]

臨床試験では、miRNAは様々な疾患のバイオマーカーとして一般的に使用されており、早期診断や疾患の進行、ステージ、遺伝的関連性を提供できる可能性があります。[ 74 ]現在、第1相および第2相試験では、がんやその他の疾患の患者を対象に、miRNA模倣体（遺伝子発現用）とmiRNA（遺伝子抑制用）を試験しています。 [ 74 ]特に、模倣miRNAは腫瘍抑制因子として働くmiRNAをがん組織に導入するために使用され、miRNA拮抗薬は発がん性miRNAを標的としてそのがん促進活性を阻害するために使用されます。[ 84 ]治療用miRNAは、患者のmiRNAレベルを過剰発現または不安定化させることが知られている一般的な治療法（がん治療など）に加えて使用されることもあります。[ 74 ]マウス研究で肺がんの腫瘍増殖を阻害する効果が実証された模倣miRNA療法の1つの例は、miR-34aです。[ 84 ] [ 85 ]

miRNAベースの治療法の懸念点の1つは、外因性miRNAが正常な体細胞内のmiRNAサイレンシング機構に影響を与え、それによって正常な細胞生化学的経路に影響を及ぼす可能性があることである。[ 84 ]しかし、生体内研究では、miRNAは標的以外の組織/臓器にはほとんど影響を与えないことが示されている。[ 85 ] [ 86 ]

低分子活性化RNA（saRNA）

低分子活性化RNA（saRNA）は、RNA活性化（RNAa）と呼ばれるプロセスを通じて標的遺伝子の転写活性化を誘導する短い二本鎖RNA分子（通常19～21ヌクレオチド長）である。[ 7 ]遺伝子発現をサイレンシングするRNA干渉（RNAi）とは異なり、saRNAはDNAのプロモーター領域を標的とし、転写機構をリクルートすることで遺伝子発現をアップレギュレーションする。[ 87 ]

RNAaのメカニズムは、RNA誘導転写活性化（RITA）複合体の形成に関与する。この複合体には、アルゴノートタンパク質（特にAgo2）、RNAヘリカーゼA（RHA）、およびその他の転写コアクチベーターが含まれており、標的プロモーターにおけるRNAポリメラーゼIIの活性化を促進する。このプロセスは、ヒストン修飾などのエピジェネティックな変化と関連しており、活発な転写を促進する。[ 87 ]

saRNAは、前臨床研究において、がんや代謝疾患など、遺伝子発現の不足によって引き起こされる疾患の治療における可能性を実証しています。例えば、saRNAはがん細胞における腫瘍抑制遺伝子の再活性化に用いられており、有望な治療法となっています。[ 88 ] さらに、saRNAは代謝調節、神経変性疾患、その他の疾患に関与する遺伝子の発現を上昇させる能力についても研究されています。[ 89 ]

臨床開発中のsaRNA治療薬の一例として、CEBPA遺伝子を標的とした肝癌治療薬MTL-CEBPAが挙げられます。MiNA Therapeutics社が開発したこの薬剤は、初期段階の臨床試験で有望な結果を示しています。[ 90 ] Ractigen Therapeutics社が開発した別のsaRNA治療薬RAG-01は、筋層非浸潤性膀胱癌（NMIBC）の治療薬として研究されており[ 91 ]、BCG非反応性患者を対象とした第I相試験で有望な早期完全奏効（CR）を示しています。[ 92 ]

saRNAはRNA治療における大きな進歩であり、RNAベースの治療の範囲を遺伝子サイレンシングに加えて遺伝子活性化まで拡大しました。[ 7 ]

RNAアプタマー

「ほうれん草」として知られるRNAアプタマーは、生体内での蛍光イメージングツールとして作成されました。[ 93 ]その蛍光活性は、 3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジリデンイミダゾリジノン（DFHBI）への結合に基づいています。[ 93 ]

一般的に、アプタマーは一本鎖DNAまたはRNAから構成される小分子であり、通常は20〜100ヌクレオチド長、[ 8 ] [ 9 ] [ 94 ]または約3〜60 kDaです。[ 94 ] [ 95 ]一本鎖であるため、アプタマーは鎖内塩基対相互作用を介して、擬似ノット、ステムループ、バルジなど、多くの二次構造を形成できます。 [ 94 ]アプタマー中に存在する二次構造の組み合わせにより、特定の三次構造が形成され、それがアプタマーが選択的に結合する特定のターゲットを決定します。[ 94 ] [ 96 ]アプタマーは選択的結合能力があるため、医薬品に使用するための有望な生体分子と考えられています。[ 8 ] [ 9 ] [ 94 ]さらに、アプタマーは標的に強く結合し、解離定数はpMから nM の範囲であることが多い。 [ 8 ] [ 10 ]強力な結合能力に加えて、アプタマーは、ファージディスプレイや抗体によって生成された小さなペプチドが結合できない標的にも使用でき、コンフォメーション異性体とアミノ酸置換を区別できることも高く評価されている。[ 94 ] [ 97 ] [ 98 ]また、アプタマーは核酸ベースであるため、直接合成することができ、抗体産生の場合のように細胞ベースの発現と抽出の必要がない。[ 9 ] [ 99 ]特に RNA アプタマーは無数の異なる構造を生成することができるため、DNA アプタマーと比較して標的親和性においてより識別性が高いと推測されている。[ 94 ] [ 100 ]

発見と開発

アプタマーは、1990年にラリー・ゴールドとクレイグ・トゥークがSELEXと呼ばれる指向性進化法を用いて、T4バクテリオファージDNAポリメラーゼに結合できる小さな一本鎖RNA分子を単離したときに最初に発見されました。[ 9 ] [ 101 ]さらに、「アプタマー」という用語は、アンドリュー・エリントンによって造られました。彼はジャック・ショスタックと協力して、特定の有機染料分子にしっかりと結合できるRNAアプタマーを選択しました。[ 94 ] [ 102 ]この用語自体は、ラテン語の「aptus」（適合する）とギリシャ語の「meros」（部分）を組み合わせたものです。[ 94 ] [ 102 ]

RNAアプタマーは「作成される」というよりは「選択される」ものです。分子標的に選択的に結合できるRNAアプタマーを開発するために、指数関数的濃縮によるリガンドの系統的進化（SELEX）と呼ばれる方法を使用して、約10^13～10^16の異なるアプタマーのプール（ライブラリとも呼ばれます）から固有のRNAアプタマーを単離します。[ 8 ] [ 9 ] [ 94 ] [ 101 ] [ 102 ]次に、潜在的なアプタマーオリゴヌクレオチドのライブラリを非標的種とともにインキュベートして、非特異的結合を示すアプタマーを除去します。[ 8 ]その後、非特異的アプタマーを除去した後、残りのライブラリメンバーを目的のターゲット（タンパク質、ペプチド、細胞型、または臓器（生きた動物ベースのSELEXの場合））にさらします。[ 8 ] [ 94 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ]そこから、標的に結合したRNAアプタマーはcDNAに転写され、 PCRによって増幅され、PCR産物はRNAに再転写されます。[ 94 ]これらの新しいRNA転写産物は、選択サイクルを何度も繰り返すために使用され、最終的に、高特異性、高親和性の標的結合が可能なRNAアプタマーの均質なプールが生成されます。[ 8 ]

例

RNAアプタマーは、アンタゴニスト、アゴニスト、またはいわゆる「RNAデコイアプタマー」として機能するように設計することができる。 [ 94 ] [ 109 ]アンタゴニストの場合、RNAアプタマーは、特定のタンパク質が細胞膜受容体に結合するのを防ぐか、タンパク質の標的に結合してそのタンパク質が活動するのを防ぐために使用される。[ 94 ]現在、臨床試験に進んでいるRNAアプタマーベースの治療法は、アンタゴニストとして機能するもののみである。[ 94 ] RNAアプタマーがアゴニストとして機能するように設計されている場合、共刺激分子として免疫細胞の活性化を促進し、身体自身の防御システムの動員を助ける。[ 94 ] [ 110 ] RNAデコイアプタマーの場合、合成RNAアプタマーは天然のRNA分子に似ている。[ 94 ] [ 109 ]そのため、本来のRNA標的に結合するタンパク質はRNAアプタマーに結合し、特定の疾患の生体分子経路を阻害する可能性があります。[ 94 ] [ 109 ] RNAアプタマーは、直接的な治療薬としての有用性に加えて、他の治療的役割についても検討されています。例えば、RNAアプタマーを薬物化合物に結合させることで、RNAアプタマーはその薬物の標的送達システムとして機能することができます。[ 8 ]このようなRNAアプタマーはApDCとして知られています。[ 8 ]さらに、放射性同位元素または蛍光色素分子に結合させることで、RNAアプタマーは診断画像診断に有用となる可能性があります。[ 8 ] [ 111 ] [ 112 ]

RNAアプタマーを選択するために利用されるSELEXプロセスのおかげで、多くの潜在的な標的に対してRNAアプタマーを生成することができます。SELEX中にRNAアプタマーを標的に直接導入することにより、非常に選択的で、高親和性で、均質なRNAアプタマーのプールを生成することができます。このように、RNAアプタマーは、小さなペプチドやタンパク質だけでなく、細胞断片、細胞全体、さらには特定の組織を標的とするように作製できます。[ 8 ] [ 94 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 106 ] [ 115 ] RNAアプタマーの分子標的および潜在的な標的の例としては、血管内皮増殖因子、[ 116 ]骨芽細胞、[ 117 ] CXCケモカインリガンド12（CXCL2）などがあります。[ 8 ] [ 9 ] [ 118 ]

加齢黄斑変性症の治療薬として知られているペガプタニブと呼ばれるRNAアプタマーの化学構造。[ 8 ]

RNAアプタマー療法の一例として、FDA承認を受けた唯一のRNAアプタマー治療薬であるペガプタニブ（別名マクゲン®）が挙げられます。 [ 8 ] [ 9 ] [ 94 ]ペガプタニブはもともと2004年に加齢黄斑変性症の治療薬として承認されたもので、 VEGF拮抗薬として機能する28ヌクレオチドのRNAアプタマーです。[ 8 ] [ 9 ] [ 94 ]しかし、ベバシズマブやラニビズマブなどの抗体ベースの治療薬ほど効果的ではありません。[ 94 ] [ 119 ] [ 120 ] RNAアプタマー治療薬のもう1つの例としては、慢性リンパ性白血病、膵臓癌、およびその他の癌に対する臨床試験が行われている45ヌクレオチドのRNAアプタマーであるNOX-A12があります。 [ 9 ] NOX-A12は腫瘍の増殖に関与するケモカインであるCXCL12/SDF-1の拮抗薬として作用する。[ 9 ]

制限事項

RNAアプタマーは選択性が高く結合が強いことから医薬品としての利用に興味が集まっているが、生体内での成功を阻む問題が数多くある。 1つには、改変を加えないと、RNAアプタマーは体内に導入された後、数分以内にヌクレアーゼによって分解される。 [ 9 ] [ 94 ] [ 121 ] [ 122 ]また、RNAアプタマーはサイズが小さいため、腎臓系によって血流から除去される可能性がある。[ 9 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 121 ] [ 122 ]さらに、RNAアプタマーは負に帯電しているため、血流中のタンパク質に結合し、標的以外の組織への送達や毒性を引き起こすことが知られている。[ 94 ] [ 123 ] [ 124 ] RNAアプタマーを単離する際には注意が必要である。シトシン-リン酸-グアニン（CpG）配列の繰り返しを含むアプタマーは、Toll様受容体経路を介して免疫系の活性化を引き起こすからである。[ 9 ] [ 125 ] [ 126 ]

RNAアプタマーの生体内限界のいくつかに対処するために、アプタマーの有効性を高めるためにヌクレオチドに様々な修飾を加えることができる。例えば、ポリエチレングリコール（PEG）部分を付加してアプタマーのサイズを大きくし、それによってアプタマーが腎糸球体によって血流から除去されるのを防ぐことができる。[ 127 ] [ 128 ]しかし、PEGは生体内試験中にアレルギー反応に関係していることが示されている。 [ 94 ] [ 129 ] [ 130 ]さらに、2'フルオロ基またはアミノ基や3'反転チミジンなどの修飾を加えてヌクレアーゼによる分解を防ぐこともできる。[ 9 ] [ 94 ] [ 131 ] [ 132 ]さらに、リボース糖がD体ではなくL体になるようにアプタマーを合成して、ヌクレアーゼによる認識をさらに防ぐこともできる。[ 8 ] [ 94 ] [ 133 ] [ 134 ]このようなアプタマーはシュピーゲルマーとして知られている。[ 8 ] [ 134 ] Toll様受容体経路の活性化を防ぐために、アプタマー内のシトシン核酸塩基をメチル化することができる。[ 9 ]しかし、生体内での有効性の低下に対するこれらの潜在的な解決策にもかかわらず、アプタマーを化学的に修飾すると、標的に対する結合親和性が弱まる可能性がある。[ 94 ] [ 135 ]

参照

参考文献

  1. ^ Sahin, U.; Karikó, K.; Türeci, Ö. (2014), 「mRNAベースの治療薬 - 新たなクラスの薬剤の開発」, Nature Reviews. Drug Discovery , 13 (10): 759– 780, doi : 10.1038/nrd4278 , PMID  25233993 , S2CID  27454546
  2. ^ 「COVID-19ワクチン研究 – 今後の展望は？ | ファイザー」www.pfizer.com . 2020年11月29日閲覧。
  3. ^ DeFrancesco L (2017年3月). 「『反誇大宣伝』ワクチン」 . Nature Biotechnology . 35 (3): 193– 197. doi : 10.1038/nbt.3812 . PMID 28244993. S2CID 3606308 .  
  4. ^ a b Iida T, Nakayama J, Moazed D (2008年7月). 「siRNAを介したヘテロクロマチンの確立にはHP1が必要であり、アンチセンス転写と関連する」 . Molecular Cell . 31 (2): 178– 89. doi : 10.1016/j.molcel.2008.07.003 . PMC 2575423. PMID 18657501 .  
  5. ^ a b c d e f g h i Nikam RR, Gore KR (2018年8月). 「siRNAの旅：臨床開発と標的送達」. Nucleic Acid Therapeutics . 28 (4): 209– 224. doi : 10.1089/nat.2017.0715 . PMID 29584585 . S2CID 4763853 .  
  6. ^ a b c d e f Bartel DP (2009年1月). 「マイクロRNA：標的認識と制御機能」 . Cell . 136 (2): 215–33 . doi : 10.1016/j.cell.2009.01.002 . PMC 3794896. PMID 19167326 .  
  7. ^ a b c Li LC, Okino ST, Zhao H, Pookot D, Place RF, Urakami S, Enokida H, Dahiya R (2006年11月). 「ヒト細胞における低分子dsRNAによる転写活性化」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 103 (46): 17337–42 . Bibcode : 2006PNAS..10317337L . doi : 10.1073 /pnas.0607015103 . PMC 1859931. PMID 17085592 .  
  8. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r Zhu G, Chen X (2018年9月). 「アプタマーベースの標的療法」 . Advanced Drug Delivery Reviews . 134 : 65–78 . doi : 10.1016 / j.addr.2018.08.005 . PMC 6239901. PMID 30125604 .  
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Kaur H, Bruno JG, Kumar A, Sharma TK (2018-07-01). 「治療薬および診断薬パイプラインにおけるアプタマー」 . Theranostics . 8 (15): 4016– 4032. doi : 10.7150/ thno.25958 . PMC 6096388. PMID 30128033 .  
  10. ^ a b Dunn MR, Jimenez RM, Chaput JC (2017-10-04). 「アプタマーの発見と技術の分析」Nature Reviews Chemistry . 1 (10) 0076: 1– 16. doi : 10.1038/s41570-017-0076 . ISSN 2397-3358 . 
  11. ^ Coutinho MF, Matos L, Santos JI, Alves S (2019). 「RNA治療：私たちはどこまで進んだのか？」. Romão L (編).ヒト疾患におけるmRNA代謝. 実験医学生物学の進歩. 第1157巻. シュプリンガー・インターナショナル・パブリッシング. pp.  133– 177. doi : 10.1007/978-3-030-19966-1_7 . ISBN 978-3-030-19965-4. PMID  31342441 . S2CID  198491788 .
  12. ^ 「メッセンジャーRNA（mRNA）」 . Genome.gov . 2020年10月5日閲覧。
  13. ^ "mRNA" .生物学辞典. 2016年11月25日. 2020年11月30日閲覧。
  14. ^ Herndon MK, Quirk CC, Nilson JH (2016年1月). 「第2章 ホルモン遺伝子発現の制御」. Jameson JL, De Groot LJ, de Kretser DM, Giudice LC (編).内分泌学：成人および小児（第7版）. フィラデルフィア: WB Saunders. pp. 16–29.e2. doi : 10.1016/B978-0-323-18907-1.00002-0 . ISBN 978-0-323-18907-1。
  15. ^ Yamamoto A, Kormann M, Rosenecker J, Rudolph C (2009年3月). 「mRNA遺伝子送達の現状と展望」. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics . 71 (3): 484–9 . doi : 10.1016/j.ejpb.2008.09.016 . PMID 18948192 . 
  16. ^ Huang L, Zhang L, Li W, Li S, Wen J, Li H, Liu Z (2020年7月). 「mRNAベースの治療薬開発の進歩」. mRNAワクチン. Current Topics in Microbiology and Immunology. Vol. 440. ベルリン、ハイデルベルク：シュプリンガー. pp.  147– 166. doi : 10.1007/82_2020_222 . ISBN 978-3-031-18069-9. PMID  32683507 . S2CID  220654211 .
  17. ^ Hershey AD (1953年9月). 「バクテリオファージT2に感染した細菌における核酸経済」 .一般生理学ジャーナル. 37 (1): 1– 23. doi : 10.1085/jgp.37.1.1 . PMC 2147426. PMID 13084888 .  
  18. ^ 「エリオット・ヴォルキン死亡記事（2012年）ノックスビル・ニュース・センチネル」Legacy.com。2021年7月1日閲覧。
  19. ^ウェイド、ニコラス (2003年8月2日). 「ラザルス・アストラカン（78歳）がRNA研究を実施」 .ニューヨーク・タイムズ. ISSN 0362-4331 . 2021年7月1日閲覧。 
  20. ^ Astrachan L, Colowick CP, Kaplan NO (1956年4月). 「バクテリオファージT2感染後の大腸菌リボ核酸へのリンの取り込み」. Virology . 2 (2): 149– 161. doi : 10.1016/0042-6822(56)90016-2 . PMID 13312220 . 
  21. ^ Brenner S, Jacob F, Meselson M (1961年5月). 「タンパク質合成のために遺伝子からリボソームへ情報を運ぶ不安定な中間体」. Nature . 190 (4776): 576– 581. Bibcode : 1961Natur.190..576B . doi : 10.1038/190576a0 . PMID 20446365. S2CID 4200865 .  
  22. ^ Gros F, Hiatt H, Gilbert W, Kurland CG , Risebrough RW, Watson JD (1961年5月). 「大腸菌のパルス標識により明らかになった不安定なリボ核酸」. Nature . 190 (4776): 581–5 . Bibcode : 1961Natur.190..581G . doi : 10.1038 / 190581a0 . PMID 13708983. S2CID 4197056 .  
  23. ^ Wolff JA, Malone RW, Williams P, Chong W, Acsadi G, Jani A, Felgner PL (1990年3月). 「マウス筋肉へのin vivo直接遺伝子導入」. Science . 247 (4949 Pt 1): 1465–8 . Bibcode : 1990Sci...247.1465W . doi : 10.1126/science.1690918 . PMID 1690918 . 
  24. ^ a b Sahin U, Karikó K, Türeci Ö (2014年10月). 「mRNAベースの治療薬 - 新しいクラスの薬剤の開発」 . Nature Reviews. Drug Discovery . 13 (10): 759– 80. doi : 10.1038/nrd4278 . PMID 25233993. S2CID 27454546 .  
  25. ^ Beckert, Bertrand; Masquida, Benoît (2011). 「in vitro転写によるRNA合成」 . RNA . Methods in Molecular Biology. Vol. 703. pp.  29– 41. doi : 10.1007/978-1-59745-248-9_3 . ISBN 978-1-58829-913-0. ISSN  1940-6029 . PMID  21125481 . S2CID  26196836 .
  26. ^ Karikó K (2019年4月). 「in vitro転写mRNA治療薬：影から抜け出し、スポットライトを浴びる」 .分子療法. 27 (4): 691– 692. doi : 10.1016/j.ymthe.2019.03.009 . PMC 6453554. PMID 30905578 .  
  27. ^ Mandl CW, Aberle JH, Aberle SW, Holzmann H, Allison SL, Heinz FX (1998年12月). 「フラビウイルスモデルにおける弱毒生ワクチンとしてのin vitro合成感染性RNA」Nature Medicine . 4 (12): 1438–40 . doi : 10.1038/4031 . PMID 9846585. S2CID 22676794 .  
  28. ^ Hoerr I, Obst R, Rammensee HG, Jung G (2000年1月). 「RNAの生体内応用は特異的な細胞傷害性Tリンパ球および抗体の誘導につながる」. European Journal of Immunology . 30 (1): 1– 7. doi : 10.1002/1521-4141(200001)30:1<1::aid-immu1>3.0.co;2-# . PMID 10602021 . S2CID 196606232 .  
  29. ^ Van Hoecke L , Roose K (2019年2月). 「mRNA治療薬がモノクローナル抗体分野に参入する経緯」 . Journal of Translational Medicine . 17 (1) 54. doi : 10.1186/s12967-019-1804-8 . PMC 6387507. PMID 30795778 .  
  30. ^ a b Zhang C, Maruggi G, Shan H, Li J (2019). 「感染症に対するmRNAワクチンの進歩」 . Frontiers in Immunology . 10 594. doi : 10.3389/fimmu.2019.00594 . PMC 6446947. PMID 30972078 .  
  31. ^ Hua Z , Hou B (2013年3月). 「B細胞の発生と活性化におけるTLRシグナル伝達」 . Cellular & Molecular Immunology . 10 (2): 103–6 . doi : 10.1038/cmi.2012.61 . PMC 4003046. PMID 23241902 .  
  32. ^ Kato H, Oh SW, Fujita T (2017年5月). 「RIG-I様受容体とI型インターフェロン症」 . Journal of Interferon & Cytokine Research . 37 (5): 207– 213. doi : 10.1089/jir.2016.0095 . PMC 5439449. PMID 28475461 .  
  33. ^ Conry RM, LoBuglio AF, Wright M, Sumerel L, Pike MJ, Johanning F, et al. (1995年4月). 「メッセンジャーRNAポリヌクレオチドワクチンベクターの特性評価」. Cancer Research . 55 (7): 1397–400 . PMID 7882341 . 
  34. ^ Boczkowski D, Nair SK, Snyder D, Gilboa E (1996年8月). 「RNAパルスを与えられた樹状細胞は、in vitroおよびin vivoにおいて強力な抗原提示細胞である」 . The Journal of Experimental Medicine . 184 (2): 465–72 . doi : 10.1084/jem.184.2.465 . PMC 2192710. PMID 8760800 .  
  35. ^ Nair SK, Heiser A, Boczkowski D, Majumdar A, Naoe M, Lebkowski JS, et al. (2000年9月). 「テロメラーゼ逆転写酵素RNAを導入した樹状細胞を用いた非関連腫瘍に対する細胞傷害性T細胞応答および腫瘍免疫の誘導」. Nature Medicine . 6 (9): 1011–7 . doi : 10.1038/79519 . PMID 10973321. S2CID 6109427 .  
  36. ^ Argos Therapeutics (2018年6月13日). 「進行腎細胞癌に対する自己樹状細胞免疫療法（AGS-003）と標準治療（ADAPT）の併用に関する国際第3相ランダム化試験」 . ClinicalTrials . 2020年11月30日閲覧。
  37. ^ Kreiter S, Konrad T, Sester M, Huber C, Türeci O, Sahin U (2007年10月). 「in vitro転写RNAを用いた抗原特異的CD4+およびCD8+ T細胞応答の同時ex vivo定量」 . Cancer Immunology, Immunotherapy . 56 (10): 1577–87 . doi : 10.1007/ s00262-007-0302-7 . PMC 11029841. PMID 17361438. S2CID 23374448 .   
  38. ^ Kreiter S, Selmi A, Diken M, Sebastian M, Osterloh P, Schild H, et al. (2008年1月). 「MHCクラスI輸送シグナルへの抗原結合による抗原提示効率の向上」 . Journal of Immunology . 180 (1): 309–18 . doi : 10.4049/jimmunol.180.1.309 . PMID 18097032. S2CID 83698413 .  
  39. ^ Kuhn AN, Diken M, Kreiter S, Selmi A, Kowalska J, Jemielity J, et al. (2010年8月). 「ホスホロチオエートキャップアナログは、未熟樹状細胞におけるRNAワクチンの安定性と翻訳効率を高め、生体内で優れた免疫応答を誘導する」 .遺伝子治療. 17 (8): 961– 71. doi : 10.1038/gt.2010.52 . PMID 20410931. S2CID 647837 .  
  40. ^ BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH (2020年1月14日). 「進行性黒色腫患者における2つの腫瘍関連抗原を標的としたRNAベースの癌ワクチンのリンパ節内投与の安全性と忍容性を評価するヒト初回投与量漸増臨床試験」 ClinicalTrials . 2020年11月30日閲覧。
  41. ^ Ligtenberg MA, Pico de Coaña Y, Shmushkovich T, Yoshimoto Y, Truxova I, Yang Y, et al. (2018年6月). 「PD-1を標的とする自己送達RNAiは、悪性黒色腫の養子細胞療法における腫瘍特異的T細胞機能を向上させる」 . Molecular Therapy . 26 (6): 1482– 1493. doi : 10.1016/j.ymthe.2018.04.015 . PMC 5986970. PMID 29735366 .  
  42. ^ Lian S, Xie R, Ye Y, Xie X, Li S, Lu Y, 他 (2019年4月). 「CD47とPD-L1の同時阻害は、自然免疫と獲得免疫の癌免疫応答およびサイトカイン放出を増加させる」 . eBioMedicine . 42 : 281–295 . doi : 10.1016/j.ebiom.2019.03.018 . PMC 6491392. PMID 30878596 .  
  43. ^ "mRNA-4157 | Moderna, Inc" . www.modernatx.com . 2020年11月30日閲覧。
  44. ^ Jiang, Xiaodong; Muthusamy, Viswanathan; Fedorova, Olga; Kong, Yong; Kim, Daniel J.; Bosenberg, Marcus; Pyle, Anna Marie; Iwasaki, Akiko (2019-12-02). 「RIG-IアゴニストSLR14の腫瘍内送達は強力な抗腫瘍反応を誘導する」 . The Journal of Experimental Medicine . 216 (12): 2854– 2868. doi : 10.1084/jem.20190801 . ISSN 1540-9538 . PMC 6888973. PMID 31601678 .   
  45. ^ Martinon F, Krishnan S, Lenzen G, Magné R, Gomard E, Guillet JG, et al. (1993年7月). 「リポソーム封入mRNAによる生体内ウイルス特異的細胞傷害性Tリンパ球の誘導」. European Journal of Immunology . 23 (7): 1719–22 . doi : 10.1002 / eji.1830230749 . PMID 8325342. S2CID 42640967 .  
  46. ^ Hekele A, Bertholet S, Archer J, Gibson DG, Palladino G, Brito LA, et al. (2013年8月). 「H7N9インフルエンザに対する迅速産生SAM(®)ワクチンはマウスにおいて免疫原性を示す」 . Emerging Microbes & Infections . 2 (8): e52. doi : 10.1038/emi.2013.54 . PMC 3821287. PMID 26038486 .  
  47. ^ Petsch B, Schnee M, Vogel AB, Lange E, Hoffmann B, Voss D, et al. (2012年12月). 「in vitro合成された特異的mRNAワクチンのインフルエンザAウイルス感染に対する防御効果」. Nature Biotechnology . 30 (12): 1210–6 . doi : 10.1038 / nbt.2436 . PMID 23159882. S2CID 12488462 .  
  48. ^ Routy JP, Boulassel MR, Yassine-Diab B, Nicolette C, Healey D, Jain R, 他 (2010年2月). 「抗レトロウイルス療法を受けているHIV-1感染患者における自己HIV RNA電気穿孔樹状細胞の免疫活性と安全性」 . Clinical Immunology . 134 (2): 140–7 . doi : 10.1016/ j.clim.2009.09.009 . PMC 2818410. PMID 19889582 .  
  49. ^ヴァン・グルク E、ヴリーゲ E、ヴェケマンズ M、ヴァン・テンデルー VF、ヴァン・デ・ヴェルデ A、スミッツ E、他。 (2012 年 2 月)。「mRNAベースの樹状細胞ワクチン接種は、HIV-1感染患者において強力な抗ウイルスT細胞反応を誘導します。 」エイズ。26 (4): F1-12。土井：10.1097/qad.0b013e32834f33e8。PMID 22156965。S2CID 205988884。  
  50. ^ Helmy YA, Fawzy M, Elaswad A, Sobieh A, Kenney SP, Shehata AA (2020年4月). 「COVID-19パンデミック：分類、遺伝学、疫学、診断、治療、および制御に関する包括的レビュー」. Journal of Clinical Medicine . 9 (4): 1225. doi : 10.3390/jcm9041225 . PMC 7230578. PMID 32344679 .  
  51. ^ 「Drug」 . Default . 2020年11月30日閲覧。
  52. ^ Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN, et al. (2020年11月). 「SARS-CoV-2に対するmRNAワクチン - 予備報告」 . The New England Journal of Medicine . 383 ( 20): 1920– 1931. doi : 10.1056/NEJMoa2022483 . PMC 7377258. PMID 32663912 .  
  53. ^ Mao T, Israelow B, Lucas C, Vogels CBF, Gomez-Calvo ML, Fedorova O, Breban MI, Menasche BL, Dong H, Linehan M; Yale SARS-CoV-2 Genome Surveillance Initiative; Wilen CB, Landry ML, Grubaugh ND, Pyle AM, Iwasaki A (2021-11-10). 「ステムループRNA RIG-Iアゴニストはマウスにおける急性および慢性SARS-CoV-2感染を予防する」 . Journal of Experimental Medicine . 219 (1) e20211818. doi : 10.1084/jem.20211818 . ISSN 0022-1007 . PMC 8590200. PMID 34757384 .   
  54. ^デ・ラ・ベガ、ロドルフォ・E.ファン・グリエンスヴェン、マーティン;張、温。コーネン、マイケル J.ナゲッリ、クリストファー V.パノス、ジョセフ A.ペニシェ・シルバ、カルロス・J。ガイガー、ヨハネス。プランク、クリスチャン。エヴァンス、クリストファー・H.バルマヨール、エリザベス R. (2022-02-18)。「BMP-2をコードする最適化された化学修飾メッセンジャーRNAを使用した、大きな骨分節欠損の効率的な治癒」。科学の進歩。8 (7)eabl6242。Bibcode : 2022SciA....8.6242D。土井：10.1126/sciadv.abl6242。ISSN 2375-2548。PMC 8849297。PMID 35171668。   
  55. ^ a b Houseley J, Tollervey D (2009年2月). 「RNA分解の多様な経路」 . Cell . 136 (4): 763–76 . Bibcode : 2009Cell..136..763H . doi : 10.1016/j.cell.2009.01.019 . PMID 19239894. S2CID 17570967 .  
  56. ^ Kowalski PS, Rudra A, Miao L, Anderson DG (2019年4月). 「メッセンジャーの送達：治療用mRNA送達技術の進歩」 . Molecular Therapy . 27 (4): 710– 728. doi : 10.1016/j.ymthe.2019.02.012 . PMC 6453548. PMID 30846391 .  
  57. ^ Sharova LV, Sharov AA, Nedorezov T, Piao Y, Shaik N, Ko MS (2009年2月). 「多能性および分化中のマウス胚性幹細胞のDNAマイクロアレイ解析により得られた19,977遺伝子のmRNA半減期データベース」 . DNA Research . 16 (1): 45– 58. doi : 10.1093/dnares/dsn030 . PMC 2644350. PMID 19001483 .  
  58. ^ Deering RP, Kommareddy S, Ulmer JB, Brito LA, Geall AJ (2014年6月). 「核酸ワクチン：mRNAワクチンの非ウイルス性送達の展望」.薬物送達に関する専門家の意見. 11 (6): 885–99 . doi : 10.1517/17425247.2014.901308 . PMID 24665982. S2CID 33489182 .  
  59. ^ Golombek S, Pilz M, Steinle H, Kochba E, Levin Y, Lunter D, 他 (2018年6月). 「中空マイクロニードルを用いた合成mRNAの皮内送達による皮膚における外因性タンパク質の効率的かつ迅速な産生」 . Molecular Therapy: Nucleic Acids . 11 : 382– 392. doi : 10.1016/j.omtn.2018.03.005 . PMC 5992458. PMID 29858073 .  
  60. ^ a b c Kim, Young-Kook (2022年4月). 「RNA療法：豊かな歴史、多様な応用、そして無限の将来展望」. Experimental & Molecular Medicine . 54 (4): 455– 465. doi : 10.1038/s12276-022-00757-5 . ISSN 2092-6413 . PMC 9016686. PMID 35440755 .   
  61. ^ "パティシラン"、ウィキペディア、2023-05-10 、 2023-06-13取得
  62. ^ "ジボシラン"、Wikipedia、2023-05-13 、 2023-06-13取得
  63. ^ "ルマシラン"、ウィキペディア、2023-03-19 、 2023-06-13取得
  64. ^ 「インクリシラン」、Wikipedia、2023年6月10日、 2023年6月13日閲覧
  65. ^ 「7.19A: RNA制御とアンチセンスRNA」 . Biology LibreTexts . 2017年6月6日. 2020年12月1日閲覧。
  66. ^ Singh SB, Phillips JW, Wang J (2007年3月). 「アンチセンスRNAサイレンシングによる高感度標的ベース全細胞抗菌薬発見戦略」Current Opinion in Drug Discovery & Development . 10 (2): 160–6 . PMID 17436551 . 
  67. ^ US 2017283805、Bonci D、De Maria R、「癌の治療および転移の抑制のためのアンチセンスRNAとアンチセンス隔離のためのベクター」、2017年発行、Istituto Superiore di Sanitàに譲渡 
  68. ^ Wade JT (2013). 「アンチセンスRNA」.ブレンナー遺伝学百科事典. doi : 10.1016/B978-0-12-809633-8.06068-4 . ISBN 978-0-12-809633-8。
  69. ^ Xu JZ, Zhang JL, Zhang WG (2018). 「アンチセンスRNA：遺伝子研究における新たなお気に入り」 .浙江大学ジャーナル. Science. B. 19 ( 10): 739– 749. doi : 10.1631 / jzus.B1700594 . PMC 6194357. PMID 30269442 .  
  70. ^ Voloudakis, Andreas E.; Kaldis, Athanasios; Patil, Basavaprabhu L. (2022-09-29). 「ウイルス制御のための植物へのRNAワクチン接種」 . Annual Review of Virology . 9 (1): 521– 548. doi : 10.1146/annurev-virology-091919-073708 . ISSN 2327-056X . PMID 36173698 .  
  71. ^ Farooqi AA、Rehman ZU、Muntane J (2014 年 11 月)。「腫瘍学におけるアンチセンス治療薬：現状」。OncoTargets と治療法。7 : 2035–42 .土井: 10.2147/ott.s49652。PMC 4224095。PMID 25395862。  
  72. ^「アンチセンスオリゴヌクレオチドベースの治療薬」、遺伝子治療、CRC Press、pp.  365– 392、2000年5月、ISBN 978-0-429-13193-6{{citation}}: CS1 maint: ISBNによる作業パラメータ（リンク）
  73. ^「第49巻、2009年」。Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 49 . 2009-01-10. doi : 10.1146/pharmtox.2009.49.issue-1。
  74. ^ a b c d e f g h Hanna J, Hossain GS, Kocerha J (2019). 「マイクロRNA治療薬と臨床研究の可能性」 . Frontiers in Genetics . 10 478. doi : 10.3389/fgene.2019.00478 . PMC 6532434. PMID 31156715 .  
  75. ^ a b c d e f g h i j k Devi GR (2006年9月). 「siRNAを用いた癌治療へのアプローチ」 . Cancer Gene Therapy . 13 (9): 819–29 . doi : 10.1038/sj.cgt.7700931 . PMID 16424918. S2CID 23475841 .  
  76. ^ Napoli C, Lemieux C, Jorgensen R (1990年4月). 「ペチュニアへのキメラカルコン合成酵素遺伝子の導入は、相同遺伝子の可逆的な共抑制をトランスで引き起こす」. The Plant Cell . 2 (4): 279– 289. doi : 10.1105/tpc.2.4.279 . PMC 159885. PMID 12354959 .  
  77. ^ Hannon GJ (2002年7月). 「RNA干渉」. Nature 418 (6894): 244–51 . Bibcode : 2002Natur.418..244H . doi : 10.1038 / 418244a . PMID 12110901. S2CID 4426281 .  
  78. ^ a b Tomari Y, Zamore PD (2005年3月). 「展望：RNAiのためのマシン」 . Genes & Development . 19 (5): 517–29 . doi : 10.1101/gad.1284105 . PMID 15741316 . 
  79. ^ a b Banan M, Puri N (2004年10月). 「哺乳類細胞におけるRNAiの奥深さ」Current Pharmaceutical Biotechnology . 5 (5): 441–50 . doi : 10.2174/1389201043376643 . PMID 15544492 . 
  80. ^ Song E, Lee SK, Dykxhoorn DM, Novina C, Zhang D, Crawford K, 他 (2003年7月). 「一次マクロファージにおける持続的なsmall interfering RNAを介したヒト免疫不全ウイルス1型阻害」 . Journal of Virology . 77 (13): 7174–81 . doi : 10.1128 / JVI.77.13.7174-7181.2003 . PMC 164789. PMID 12805416 .  
  81. ^ Song E, Lee SK, Wang J, Ince N, Ouyang N, Min J, et al. (2003年3月). 「Fasを標的としたRNA干渉はマウスを劇症肝炎から保護する」. Nature Medicine . 9 (3): 347–51 . doi : 10.1038/nm828 . PMID 12579197. S2CID 4182632 .  
  82. ^ Lai EC (2002年4月). 「マイクロRNAは負の転写後制御を媒介する3' UTR配列モチーフと相補的である」. Nature Genetics . 30 (4): 363–4 . Bibcode : 2002NaGen..30..363L . doi : 10.1038/ng865 . PMID 11896390. S2CID 33175420 .  
  83. ^ Jackson AL, Bartz SR, Schelter J, Kobayashi SV, Burchard J, Mao M, et al. (2003年6月). 「発現プロファイリングによるRNAiによるオフターゲット遺伝子制御の解明」Nature Biotechnology 21 ( 6): 635–7 . Bibcode : 2003NatBi..21..635J . doi : 10.1038/nbt831 . PMID 12754523. S2CID 24778534 .  
  84. ^ a b c d e Bader AG, Brown D, Winkler M (2010年9月). 「マイクロRNA補充療法の将来性」 . Cancer Research . 70 (18): 7027–30 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-2010 . PMC 2940943. PMID 20807816 .  
  85. ^ a b Wiggins JF, Ruffino L, Kelnar K, Omotola M, Patrawala L, Brown D, Bader AG (2010年7月). 「腫瘍抑制因子microRNA-34に基づく肺癌治療薬の開発」 . Cancer Research . 70 (14): 5923–30 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0655 . PMC 2913706. PMID 20570894 .  
  86. ^ Kota J, Chivukula RR, O'Donnell KA, Wentzel EA, Montgomery CL, Hwang HW, et al. (2009年6月). 「マウス肝癌モデルにおける治療用マイクロRNAの送達による腫瘍形成の抑制」. Cell . 137 ( 6): 1005–17 . doi : 10.1016/j.cell.2009.04.021 . PMC 2722880. PMID 19524505 .  
  87. ^ a b Portnoy V, Lin SH, Li KH, Burlingame A, Hu ZH, Li H, Li LC (2016年3月). 「saRNA誘導Ago2はRITA複合体をプロモーターに誘導し、転写を促進する」 . Cell Research . 26 (3): 320– 335. doi : 10.1038/cr.2016.22 . PMC 4778170. PMID 26891992 .  
  88. ^ Wang L, Lin Y, Yao Z, Babu N, Lin W, Chen C, Du L, Cai S, Pan Y, Xiong X, 他 (2024年9月). 「創薬不能なホスファターゼを標的に、多発性腫瘍性キナーゼを阻害することでトラスツズマブ耐性を克服する」 . Drug Resistance Updates . 76 (6) 101118. doi : 10.1016/j.drup.2024.101118 . PMC 11195946. PMID 38913624 .  
  89. ^ Qian Y, Liu C, Zeng X, Li LC (2025). 「RNAa：メカニズム、治療の可能性、そして臨床的進歩」 .分子治療 - 核酸. 36 (2) 102494. doi : 10.1016/j.omtn.2025.102494 . PMC 11930103. PMID 40125270 .  
  90. ^サーカー、D;プラマー、R;マイヤー、T;ソーダーグレン、MH;バス、B;チー、CE;黄、KW;パーマー、DH。マ、YT;エバンス、TRJ;スポルディング、コンゴ民主共和国。パイ、M。シャルマ、R;ピナート、DJ。スパイサー、J;ハンター、S;クワトラ、V;ニコルズ、日本;コリン、D;ナットブラウン、R;グレニー、H;サウスカロライナ州フェアバーン。リーバイ、V。ヴティラ、J;ドーマン、S;アンドリカコウ、P;ロイド、P;フェルステッド、S;バサラ、J;ハビブ、R;ウッド、C;セトロム、P;ヒューバー、彼;ブレイキー、ワシントンDC;ロッシ、JJ。ハビブ、N (2020 年 8 月 1 日) 「進行肝癌患者におけるC/EBP-αをアップレギュレーションする低分子活性化RNA治療薬MTL-CEBPA：ヒト初、多施設、非盲検、第I相試験」（PDF） . Clinical Cancer Research . 26 (15): 3936– 3946. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-20-0414 . PMID 32357963 . 
  91. ^ Ractigen Therapeutics. 「Ractigen、NMIBCを対象としたRAG-01の第I相臨床試験で最初の患者に投与したことを発表」www.prnewswire.com。
  92. ^ Ractigen Therapeutics. 「RactigenのRAG-01は、第I相NMIBC試験で有望な早期完全奏効を示し、EAU 2025でデータ発表」www.prnewswire.com。
  93. ^ a b Huang H、Suslov NB、Li NS、Shelke SA、Evans ME、Koldobskaya Y、他。 （2014年8月）。「G-quadruplex を含む RNA は、GFP 様蛍光団の蛍光を活性化します。 」自然のケミカルバイオロジー。10 (8): 686–91 .土井: 10.1038/nchembio.1561。PMC 4104137。PMID 24952597。  
  94. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac Zhou J, Rossi J (2017年3月). 「標的治療薬としてのアプタマー：現在の可能性と課題」 . Nature Reviews. Drug Discovery . 16 (3): 181– 202. Bibcode : 2017NRvDD..16..181Z . doi : 10.1038/nrd.2016.199 . PMC 5700751. PMID 27807347 .  
  95. ^ a b Guo P (2010年12月). 「RNAナノテクノロジーの新興分野」 . Nature Nanotechnology . 5 (12): 833–42 . Bibcode : 2010NatNa...5..833G . doi : 10.1038 / nnano.2010.231 . PMC 3149862. PMID 21102465 .  
  96. ^ Gelinas AD, Davies DR, Janjic N (2016年2月). 「タンパク質を包摂する：アプタマー-タンパク質複合体の構造テーマ」 . Current Opinion in Structural Biology . 36 : 122–32 . doi : 10.1016/j.sbi.2016.01.009 . PMID 26919170 . 
  97. ^ Geiger A, Burgstaller P, von der Eltz H, Roeder A, Famulok M (1996年3月). 「マイクロモル以下の解離定数と高いエナンチオ選択性でL-アルギニンに結合するRNAアプタマー」. Nucleic Acids Research . 24 (6): 1029–36 . doi : 10.1093/nar/24.6.1029 . PMC 145747. PMID 8604334 .  
  98. ^ Chen L, Rashid F, Shah A, Awan HM, Wu M, Liu A, et al. (2015年8月). 「単一アミノ酸変異を有するp53タンパク質を標的とするRNAアプタマーの単離」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 112 (32): 10002–7 . Bibcode : 2015PNAS..11210002C . doi : 10.1073 / pnas.1502159112 . PMC 4538674. PMID 26216949 .  
  99. ^ Keefe AD, Pai S, Ellington A (2010年7月). 「アプタマーを治療薬として」 . Nature Reviews. Drug Discovery . 9 (7): 537–50 . Bibcode : 2010NRvDD...9..537K . doi : 10.1038 /nrd3141 . PMC 7097324. PMID 20592747 .  
  100. ^ Shu Y, Pi F, Sharma A, Rajabi M, Haque F, Shu D, 他 (2014年2月). 「安定RNAナノ粒子：がん治療における新世代医薬品としての可能性」. Advanced Drug Delivery Reviews . 66 : 74–89 . doi : 10.1016/j.addr.2013.11.006 . PMC 3955949. PMID 24270010 .  
  101. ^ a b Tuerk C, Gold L (1990年8月). 「指数関数的エンリッチメントによるリガンドの系統的進化：バクテリオファージT4 DNAポリメラーゼに対するRNAリガンド」. Science . 249 (4968): 505–10 . Bibcode : 1990Sci...249..505T . doi : 10.1126/science.2200121 . PMID 2200121 . 
  102. ^ a b c Ellington AD, Szostak JW (1990年8月). 「特異的リガンドに結合するRNA分子のin vitro選択」. Nature . 346 ( 6287): 818–22 . Bibcode : 1990Natur.346..818E . doi : 10.1038/346818a0 . PMID 1697402. S2CID 4273647 .  
  103. ^ Guo KT, Ziemer G, Paul A, Wendel HP (2008年4月). 「CELL-SELEX：アプタマーベース治療の新たな展望」 . International Journal of Molecular Sciences . 9 (4): 668– 78. doi : 10.3390/ijms9040668 . PMC 2635693. PMID 19325777 .  
  104. ^ Ohuchi S. (2012). 「Cell-SELEX技術」 . BioResearch Open Access . 1 (6): 265– 272. doi : 10.1089/biores.2012.0253 . PMC 3559206. PMID 23515081 .  
  105. ^ Cerchia L, Giangrande PH, McNamara JO, de Franciscis V (2009). 「標的治療のための細胞特異的アプタマー」. Mayer G (編).核酸およびペプチドアプタマー. Methods in Molecular Biology. Vol. 535. Totowa, NJ: Humana Press. pp.  59– 78. doi : 10.1007/978-1-59745-557-2_5 . ISBN 978-1-59745-557-2. PMC  4443708 . PMID  19377980 .
  106. ^ a b Tang Z, Shangguan D, Wang K, Shi H, Sefah K, Mallikratchy P, et al. (2007年7月). 「がん細胞の分子認識と特性評価のためのアプタマーの選択」.分析化学. 79 (13): 4900–7 . Bibcode : 2007AnaCh..79.4900T . doi : 10.1021/ac070189y . PMID 17530817 . 
  107. ^ Xiao Z, Shangguan D, Cao Z, Fang X, Tan W (2008-02-18). 「全細胞選択によるアプタマーの細胞特異的内部化研究」. Chemistry: A European Journal . 14 (6): 1769–75 . Bibcode : 2008ChEuJ..14.1769X . doi : 10.1002/chem.200701330 . PMID 18092308 . 
  108. ^ Phillips JA, Lopez-Colon D, Zhu Z, Xu Y, Tan W (2008年7月). 「がん細胞生物学におけるアプタマーの応用」. Analytica Chimica Acta . 621 (2): 101–8 . Bibcode : 2008AcAC..621..101P . doi : 10.1016/j.aca.2008.05.031 . PMID 18573375 . 
  109. ^ a b c Kohn DB, Bauer G, Rice CR, Rothschild JC, Carbonaro DA, Valdez P, et al. (1999年7月). 「ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）感染小児の骨髄由来CD34(+)細胞へのレトロウイルスを介したrev応答性エレメントデコイ遺伝子の導入に関する臨床試験」Blood . 94 (1): 368–71 . doi : 10.1182/blood.V94.1.368.413a47_368_371 . PMID 10381536 . 
  110. ^ Khedri M, Rafatpanah H, Abnous K, Ramezani P, Ramezani M (2015年12月). 「核酸アプタマーによるがん免疫療法」. International Immunopharmacology . 29 (2): 926– 936. doi : 10.1016/j.intimp.2015.10.013 . PMID 26603636 . 
  111. ^ Shi H, He X, Wang K, Wu X, Ye X, Guo Q, 他 (2011年3月). 「細胞膜タンパク質誘導性コンフォメーション変化に基づく造影in vivo癌イメージングのための活性化可能アプタマープローブ」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 108 (10): 3900–5 . Bibcode : 2011PNAS..108.3900S . doi : 10.1073/pnas.1016197108 . PMC 3054025. PMID 21368158 .  
  112. ^ Zhang J, Smaga LP, Satyavolu NS, Chan J, Lu Y (2017年12月). 「生きたマウスの光音響イメージングのためのDNAアプタマーベースの活性化プローブ」 . Journal of the American Chemical Society . 139 (48): 17225– 17228. Bibcode : 2017JAChS.13917225Z . doi : 10.1021/ jacs.7b07913 . PMC 5724028. PMID 29028325 .  
  113. ^ Mi J, Liu Y, Rabbani ZN, Yang Z, Urban JH, Sullenger BA, Clary BM (2010年1月). 「腫瘍標的RNAモチーフのin vivo選択」 . Nature Chemical Biology . 6 (1): 22–4 . doi : 10.1038/nchembio.277 . PMC 2795795. PMID 19946274 .  
  114. ^ Shangguan D, Li Y, Tang Z, Cao ZC, Chen HW, Mallikaratchy P, et al. (2006年8月). 「生細胞から進化したアプタマーは、がん研究のための効果的な分子プローブとなる」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 103 (32): 11838–43 . doi : 10.1073 /pnas.0602615103 . PMC 1567664. PMID 16873550 .  
  115. ^ Chen HW, Medley CD, Sefah K, Shangguan D, Tang Z, Meng L, et al. (2008年6月). 「アプタマーを用いた小細胞肺癌細胞の分子認識」. ChemMedChem . 3 ( 6): 991– 1001. doi : 10.1002/cmdc.200800030 . PMC 3544301. PMID 18338423 .  
  116. ^ Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET, Feinsod M, Guyer DR (2004年12月). 「新生血管性加齢黄斑変性に対するペガプタニブ」 . The New England Journal of Medicine . 351 (27): 2805–16 . doi : 10.1056 / NEJMoa042760 . PMID 15625332. S2CID 10050130 .  
  117. ^ Liang C, Guo B, Wu H, Shao N, Li D, Liu J, 他 (2015年3月). 「アプタマー機能化脂質ナノ粒子を用いた骨芽細胞標的化、RNA干渉に基づく新規骨同化戦略」 . Nature Medicine . 21 (3): 288–94 . doi : 10.1038/nm.3791 . PMC 5508976. PMID 25665179 .  
  118. ^ Hoellenriegel J, Zboralski D, Maasch C, Rosin NY, Wierda WG, Keating MJ, et al. (2014年2月). 「新規CXCL12阻害剤Spiegelmer NOX-A12は慢性リンパ性白血病細胞の運動性を阻害し、化学療法感受性を高める」 Blood . 123 ( 7 ): 1032–9 . doi : 10.1182/blood-2013-03-493924 . PMC 4123413. PMID 24277076 .  
  119. ^ Mousa SA, Mousa SS (2010年6月). 「加齢黄斑変性における血管内皮増殖因子阻害の現状」. BioDrugs . 24 (3): 183–94 . doi : 10.2165/11318550-000000000-00000 . PMID 20210371. S2CID 19177321 .  
  120. ^ Ferrara N, Adamis AP (2016年6月). 「抗血管内皮増殖因子療法の10年」 . Nature Reviews. Drug Discovery . 15 (6): 385– 403. doi : 10.1038/nrd.2015.17 . PMID 26775688. S2CID 29441279 .  
  121. ^ a b Healy JM, Lewis SD, Kurz M, Boomer RM, Thompson KM, Wilson C, McCauley TG (2004年12月). 「新規アプタマー組成物の薬物動態と生体内分布」. Pharmaceutical Research . 21 (12): 2234–46 . doi : 10.1007/ s11095-004-7676-4 . PMID 15648255. S2CID 25786376 .  
  122. ^ a b Abeydeera ND, Egli M, Cox N, Mercier K, Conde JN, Pallan PS, et al. (2016年9月). 「単一のホスホロジチオ酸結合によるRNAへのピコモル結合の誘発」. Nucleic Acids Research . 44 (17): 8052–64 . doi : 10.1093/nar/gkw725 . PMC 5041495. PMID 27566147 .  
  123. ^ Henry SP, Giclas PC, Leeds J, Pangburn M, Auletta C, Levin AA, Kornbrust DJ (1997年5月). 「ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによる補体活性化第二経路：潜在的作用機序」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 281 (2): 810–6 . doi : 10.1016/S0022-3565(24)36667-4 . PMID 9152389 . 
  124. ^ Farman CA, Kornbrust DJ (2016年11月17日). 「霊長類におけるオリゴデオキシヌクレオチド研究：アンチセンスおよび免疫刺激の適応」 . Toxicologic Pathology . 31 Suppl: 119–22 . doi : 10.1080/01926230390174995 . PMID 12597439. S2CID 22520922 .  
  125. ^ Avci-Adali M, Steinle H, Michel T, Schlensak C, Wendel HP (2013-07-23). 「アプタマーがヒト血液中の免疫活性化を誘発する潜在能力」 . PLOS ONE . 8 (7) e68810. Bibcode : 2013PLoSO...868810A . doi : 10.1371 /journal.pone.0068810 . PMC 3720859. PMID 23935890 .  
  126. ^ Mena A, Nichani AK, Popowych Y, Godson DL, Dent D, Townsend HG, 他 (2003年10月). 「CpGオリゴデオキシリボヌクレオチド刺激によるヒツジ血中単核細胞への自然免疫応答の誘導」 .免疫学. 110 (2): 250–7 . doi : 10.1046/j.1365-2567.2003.01722.x . PMC 1783041. PMID 14511239 .  
  127. ^ Musumeci D, Montesarchio D (2012年11月). 「多価核酸アプタマーとその活性調節：トロンビン結合アプタマーに焦点を当てて」. Pharmacology & Therapeutics . 136 (2): 202–15 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2012.07.011 . PMID 22850531 . 
  128. ^ Soule EE, Bompiani KM, Woodruff RS, Sullenger BA (2016年2月). 「二価アプタマーを用いた2つの凝固カスケードプロテアーゼの標的化により、強力かつ解毒剤制御可能な抗凝固剤が創出される」 . Nucleic Acid Therapeutics . 26 (1): 1– 9. doi : 10.1089/nat.2015.0565 . PMC 4753633. PMID 26584417 .  
  129. ^ Ganson NJ, Povsic TJ, Sullenger BA, Alexander JH, Zelenkofske SL, Sailstad JM, 他 (2016年5月). 「PEG化RNAアプタマーであるペグニバコギンへの初回曝露アレルギー反応に関連する既存の抗ポリエチレングリコール抗体」 . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 137 (5): 1610–1613.e7. doi : 10.1016/j.jaci.2015.10.034 . PMC 5819876. PMID 26688515 .  
  130. ^ Lincoff AM, Mehran R, Povsic TJ, Zelenkofske SL, Huang Z, Armstrong PW, et al. (2016年1月). 「経皮的冠動脈インターベンション（REGULATE-PCI）後の転帰に対するREG1抗凝固システムとビバリルジンの比較：無作為化臨床試験」. Lancet . 387 (10016): 349– 356. doi : 10.1016 / s0140-6736(15)00515-2 . PMID 26547100. S2CID 10905525 .  
  131. ^ Sharma TK, Bruno JG, Dhiman A (2017-03-01). 「DNAアプタマーと関連アッセイ開発のABC」. Biotechnology Advances . 35 (2): 275– 301. doi : 10.1016/j.biotechadv.2017.01.003 . PMID 28108354 . 
  132. ^ Pieken WA, Olsen DB, Benseler F, Aurup H, Eckstein F (1991年7月). 「リボヌクレアーゼ耐性2'-修飾ハンマーヘッドリボザイムの速度論的特性」. Science . 253 (5017): 314–7 . Bibcode : 1991Sci...253..314P . doi : 10.1126/science.1857967 . PMID 1857967 . 
  133. ^ Vater A, Klussmann S (2003年3月). 「第三世代アプタマーに向けて：シュピーゲルマーとその治療展望」 Current Opinion in Drug Discovery & Development 6 (2): 253–61 . PMID 12669461 . 
  134. ^ a b Rusconi CP, Roberts JD, Pitoc GA, Nimjee SM, White RR, Quick G, et al. (2004年11月). 「生体内における抗凝固アプタマーの解毒剤による制御」. Nature Biotechnology . 22 (11): 1423–8 . doi : 10.1038/nbt1023 . PMID 15502817. S2CID 5061714 .  
  135. ^ Aaldering LJ, Tayeb H, Krishnan S, Fletcher S, Wilton SD, Veedu RN (2015-04-03). 「スマートな機能性核酸キメラ：組織特異的なRNA標的療法の実現」. RNA Biology . 12 (4): 412–25 . doi : 10.1080/15476286.2015.1017234 . PMC 4615226. PMID 25849197 .  
ロゴ
Scholia にはRNA 治療薬のプロファイルがあります(Q103741648)。
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=RNA_therapeutics&oldid=1330841288」より取得