RTI-113
化合物
医薬品化合物
RTI-113
識別子
  • フェニル(2 S ,3 S )-3-(4-クロロフェニル)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート
CAS番号
  • 146145-17-7 ☒北
  • 塩酸:  141807-57-0 ☒北
PubChem CID
  • 9886801
ケムスパイダー
  • 8062474 ☒北
ユニイ
  • G6867RWN6N
チェムブル
  • ChEMBL608548 ☒北
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID301028557
化学および物理データ
式C 21 H 22 Cl N O 2
モル質量355.86  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • CN1C2CCC1[C@H]([C@H](C2)C3=CC=C(C=C3)Cl)C(=O)OC4=CC=CC=C4
  • InChI=1S/C21H22ClNO2/c1-23-16-11-12-19(23)20(21(24)25-17-5-3-2-4-6-17)18(13-16)14-7-9-15(22)10-8-14/h2-10,16,18-20H,11-13H2,1H3/t16?,18-,19?,20+/m1/s1 ☒北
  • キー:AAEKULYONKUBOZ-MLFFRYNPSA-N ☒北
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

RTI(- 4229 )-113（2β-カルボフェノキシ-3β-(4-クロロフェニル)トロパン）は、強力かつ完全に選択的なドーパミン再取り込み阻害薬（DRI）として作用する覚醒剤です。コカイン中毒治療における代替薬としての可能性が示唆されています。「RTI-113は、コカインと同等の効力、より高い効力、そしてより長い作用持続時間など、コカイン乱用者にとって理想的な薬剤となる特性を有しています。」[1] RTI-31のメチルエステルをフェニルエステルに置換することで、得られるRTI-113はDATに完全に特異的になります。RTI-113は、リスザルを用いた試験で特に重要なフェニルトロパン・コカイン類似体です。 [2]また、覚醒したアカゲザルを用いたPETによるDAT占有率の自己投与試験において、RTI-113はコカインと比較試験されています。 [3]コカイン類似体の自己投与効果は、投与速度と密接に関係している。[4]作用発現の遅い類似体は、作用発現の速い類似体よりも、正の強化因子として機能する可能性が低い。[4] [5]

コカインなどのDRIが多幸感を誘発するには、霊長類のPETスキャンから、DAT占有率が60%以上である必要があることが明らかになっています。[6]患者の服薬コンプライアンス向上のため、限定的な強化が望ましい場合があります。最大の反応率を維持したコカインおよびRTI-113の用量におけるDAT占有率は、それぞれ65～76%および94～99%でした。[3]コカインは速効性があり代謝が速いDRIですが、RTI-113はより長い持続時間を有します。[7]

自己投与のグラフは逆U字型です。コカインはRTI-113ほ​​ど長く作用しないため、1回のセッションあたりにRTI-113よりも多くのコカイン投与量が必要になります。コカインのNRI （非依存的リハビリテーション）とSRI（持続的リハビリテーション）の特性が、コカインの自己投与を誘発する上で何らかの相加効果をもたらしているという軽率な判断は容易です。[8]

NRIはDATの数が少ない前頭前皮質でのDA再取り込みを阻害することが知られていますが、デシプラミンが確実に自己投与されないという事実から、NRIがコカインの中毒性に寄与している可能性は低いです。[9]

5-HT 受容体は理解が非常に複雑であり、DA の放出を媒介することも阻害することもできます。

しかし、全体的には、シナプス 5-HT がカテコールアミンの放出を相殺することが分かっています。

したがって、DATがコカインや関連する覚醒剤の強化効果の大部分を占めているということは、比較的確実に言える。[10]

アンフェタミンに関しては、最近の論文がこの主張に異議を唱え、NEの役割は完全に過小評価されていると指摘している。[11]

コカインの薬理学におけるNEの関連性を検討した別の論文も最近発表された。[12]

トランスポーターの選択性

1R,2S,3S立体化学を持つ単純なフェニルトロパンのMAT IC 50（およびKi ） [13]
化合物 [ 3 H] CFT [ 3 H] DA [ 3 H]ニソキセチン [ 3 H]北東 [ 3 H]パロキセチン [ 3 H] 5-HT
コカイン[14] 89.1 275参照241 3300（1990） 119 参照 161 1050（45） 177 参照112
トロパリル 23 49.8 920 (550) 37.2 1960年（178） 173
勝利 35428 13.9 23.0 835 (503) 38.6 692 (63) 101
RTI-31 1.1 3.68 37 (22) 5.86 44.5 (4.0) 5.00
RTI-113 [15] 1.98 5.25 2,926 242 2,340 391
RTI-51 1.7 ? 37.4 (23) ? 10.6 (0.96) ?
RTI-55 1.3 1.96 36 (22) 7.51 4.21 (0.38) 1.74
RTI-32 1.7 7.02 60 (36) 8.42 240 (23) 19.4

注意: コカインは5-HT 3受容体に対して非常に強い Ki 値を持ちます。

トレオメチルフェニデートはトロパリルよりも強力なノルアドレナリン作動薬であるにもかかわらず、ドパミン作動薬としては弱いです。

トロパリルは、上の表の中で、[ 3 H]NE 値が [ 3 H]DA 値より小さい唯一のトロパンです。

参考文献

  1. ^ Kimmel HL, Carroll FI, Kuhar MJ (2001年12月). 「マウスにおける新規フェニルトロパンの運動刺激効果」. Drug and Alcohol Dependence . 65 (1): 25– 36. doi :10.1016/S0376-8716(01)00144-2. PMID  11714587.
  2. ^ Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI (2000年2月). 「リスザルにおけるコカインと選択的ドーパミン取り込み阻害剤RTI-113の比較行動薬理学」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 292 (2): 521– 529. doi :10.1016/S0022-3565(24)35321-2. PMID  10640288.
  3. ^ Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL (2002年1月). 「コカインおよびコカイン類似体RTI-113の自己投与：アカゲザルにおけるPET神経画像法によるドーパミントランスポーター占有率との関連性」Synapse . 43 (1): 78– 85. CiteSeerX 10.1.1.555.2703 . doi :10.1002/syn.10018. PMID  11746736. S2CID  26487942. 
  4. ^ ab Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, et al. (2008年9月). 「アカゲザルにおけるモノアミントランスポーター阻害剤の脳内薬物取り込み速度と行動薬理学との関係」.薬理学・生化学・行動. 90 (3): 453– 462. doi :10.1016/j.pbb.2008.03.032. PMC 2453312. PMID 18468667  . 
  5. ^ Wee S, Carroll FI, Woolverton WL (2006年2月). 「生体内ドーパミントランスポーター結合率の低下は、刺激薬の相対的強化効果の低下と関連する」. Neuropsychopharmacology . 31 (2): 351– 362. doi : 10.1038/sj.npp.1300795 . PMID  15957006.
  6. ^ Howell LL, Wilcox KM (2001年7月). 「ドーパミントランスポーターとコカイン薬の開発：非ヒト霊長類における薬物自己投与」(PDF) . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 298 (1): 1– 6. doi :10.1016/S0022-3565(24)29344-7. PMID  11408518. 2006年9月21日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。
  7. ^ Cook CD, Carroll FI, Beardsley PM (2002年5月). 「3-フェニルトロパン類似体RTI 113は、ラットおよびリスザルにおいてコカイン様の長期持続性弁別刺激効果をもたらす」. European Journal of Pharmacology . 442 ( 1–2 ): 93–98 . doi :10.1016/S0014-2999(02)01501-7. PMID  12020686.
  8. ^ Rocha BA、Fumagalli F、Gainetdinov RR、Jones SR、Ator R、Giros B、他。 （1998年6月）。 「ドーパミン輸送体ノックアウトマウスにおけるコカイン自己投与」。自然神経科学。1 (2): 132–137 .土井:10.1038/381。PMID  10195128。S2CID 20444986  。
  9. ^ Gasior M, Bergman J, Kallman MJ, Paronis CA (2005年4月). 「アカゲザルにおける食物と静脈内薬物投与の同時投与スケジュール下におけるモノアミン再取り込み阻害剤の強化効果の評価」Neuropsychopharmacology . 30 (4): 758– 764. doi : 10.1038/sj.npp.1300593 . PMID  15526000.
  10. ^ Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, 他 (2006年6月). 「コカイン非感受性ドーパミントランスポーターを持つマウスにおけるコカイン報酬の消失」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 103 (24): 9333– 9338. Bibcode :2006PNAS..103.9333C. doi : 10.1073/pnas.0600905103 . PMC 1482610. PMID  16754872 . 
  11. ^ Sofuoglu M, Sewell RA (2009年4月). 「ノルエピネフリンと覚醒剤依存症」. Addiction Biology . 14 (2): 119– 129. doi :10.1111/j.1369-1600.2008.00138.x. PMC 2657197. PMID  18811678 . 
  12. ^ Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2007年8月). 「リスザルにおけるコカイン誘発性薬物探索行動の回復におけるノルアドレナリン作動性メカニズム」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 322 (2): 894– 902. doi :10.1124/jpet.107.121806. PMID  17505018. S2CID  10100028.
  13. ^ Carroll FI, Kotian P, Dehghani A, Gray JL, Kuzemko MA, Parham KA, et al. (1995年1月). 「コカインおよび3β-(4'-置換フェニル)トロパン-2β-カルボン酸エステルおよびアミド類似体。ドーパミントランスポーターに対する新規高親和性・選択性化合物」. Journal of Medicinal Chemistry . 38 (2): 379– 388. doi :10.1021/jm00002a020. PMID  7830281.
  14. ^ Kozikowski AP, Johnson KM, Deschaux O, Bandyopadhyay BC, Araldi GL, Carmona G, et al. (2003年4月). 「コカインのピペリジン系類似体である(+)-メチル4β-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-3α-カルボキシレートの混合コカインアゴニスト／アンタゴニスト特性」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 305 (1): 143– 150. doi :10.1124/jpet.102.046318. PMID  12649362. S2CID  29377097.
  15. ^ Damaj MI, Slemmer JE, Carroll FI, Martin BR (1999年6月). 「ニコチンとコカインおよびコカイン類似体との相互作用の薬理学的特徴」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 289 (3): 1229– 1236. doi :10.1016/S0022-3565(24)38263-1. PMID  10336510.
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