反復配列（DNA）

反復配列（反復要素、反復単位、または反復とも呼ばれる）は、ゲノム全体に複数のコピーで発生する短いまたは長いパターンです。多くの生物において、ゲノムDNAのかなりの部分が反復しており、ヒトでは配列の3分の2以上が反復要素で構成されています。[ 1 ]これらの反復配列の一部は、テロメアやセントロメアなどの重要なゲノム構造を維持するために必要です。[ 2 ]

反復配列は、構造、長さ、位置、起源、増殖様式などの特徴に応じて、異なるクラスに分類されます。ゲノム全体における反復要素の配置は、タンデムリピートと呼ばれる隣接した配列、または散在リピートと呼ばれるゲノム全体に分散した配列のいずれかになります。[ 3 ]タンデムリピートと散在リピートは、反復配列の長さや増殖様式に基づいてさらにサブクラスに分類されます。

反復DNA配列の中には、細胞の機能やゲノム維持に重要なものがある一方で、有害なものもあります。多くの反復DNA配列は、ハンチントン病やフリードライヒ運動失調症などのヒト疾患と関連付けられています。一部の反復要素は中立的であり、転座や交差の発生方法に応じて、特定の配列に対する選択が行われない場合に発生します。[ 2 ]しかし、中立的な反復配列が大量に蓄積されても、時間の経過とともにゲノム進化に影響を与える可能性があります。全体として、反復配列はヒト疾患やゲノム進化に関する知見を提供できるため、重要な研究対象となっています。[ 2 ]

歴史

1950年代、バーバラ・マクリントックは初めてDNA転位を観察し、コールド・スプリング・ハーバー・シンポジウムでセントロメアとテロメアの機能を説明しました。 [ 4 ]マクリントックの研究は反復配列の発見の土台を築きました。なぜなら、転位、セントロメア構造、テロメア構造はすべて反復要素によって可能になるからです。しかし、当時はこの点は十分に理解されていませんでした。「反復配列」という用語は、 1968年にロイ・ジョン・ブリッテンとDEコーネによって初めて使用されました。彼らはDNAの再会合に関する実験を通じて、真核生物ゲノムの半分以上が反復DNAであることを発見しました。[ 5 ]反復DNA配列は保存されており、どこにでも存在していましたが、その生物学的役割はまだ解明されていませんでした。 1990年代には、DNA法医学および分子生態学におけるミニサテライトリピートとマイクロサテライトリピートの重要性から、その進化動態を解明するための研究が活発化しました。DNA分散リピートは、遺伝的変異および調節の潜在的な源としてますます認識されるようになりました。有害な反復DNA関連疾患の発見は、この研究分野へのさらなる関心を刺激しました。[ 6 ] 2000年代には、真核生物ゲノムの全配列解析データにより、反復領域によってコードされる様々なプロモーター、エンハンサー、および調節RNAの同定が可能になりました。今日でも、反復DNA配列の構造的および調節的役割は、活発な研究分野となっています。

種類と機能

多くの反復配列は、機能しない、転移因子の腐敗した残骸である可能性が高く、これらは「ジャンク」DNAまたは「利己的」DNAと呼ばれています。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]ただし、時折、一部の反復配列が他の機能に適応されることがあります。[ 10 ]

タンデムリピート

タンデムリピートは、ゲノム中で互いに直接隣接する繰り返し配列である。[ 11 ]タンデムリピートは、繰り返し配列を構成するヌクレオチドの数と配列の繰り返し回数が変化する場合がある。繰り返し配列の長さが2～10ヌクレオチドの場合、その繰り返しはショートタンデムリピート（STR）またはマイクロサテライトと呼ばれる。[ 12 ]繰り返し配列の長さが10～60ヌクレオチドの場合、その繰り返しはミニサテライトと呼ばれる。[ 13 ]ミニサテライトとマイクロサテライトの場合、単一遺伝子座での配列の繰り返し回数は2回から数百回までの範囲である。

タンデムリピートはゲノムにおいて多様な生物学的機能を持つ。例えば、ミニサテライトは真核生物において減数分裂相同組換えのホットスポットとなることが多い。 [ 14 ]組換えとは、2つの相同染色体が整列し、切断され、再結合して断片を交換することである。組換えは遺伝的多様性の源として、損傷したDNAを修復するメカニズムとして、そして減数分裂における染色体の適切な分離に必要なステップとして重要である。[ 14 ]反復配列DNAの存在は相同領域の整列を容易にし、それによって組換えの発生時期と場所を制御する。

タンデムリピートは組換えにおいて重要な役割を果たすだけでなく、ゲノムにおいて重要な構造的役割も果たしています。例えば、テロメアは主にタンデムTTAGGGリピートで構成されています。[ 15 ]これらのリピートは高度に組織化されたG四重鎖構造に折り畳まれ、染色体DNAの末端を分解から保護します。[ 16 ]反復要素は染色体の中央にも豊富に存在します。セントロメアは染色体上で非常にコンパクトな領域であり、姉妹染色分体を結合するとともに、細胞分裂中に有糸分裂紡錘体が姉妹染色分体を接着したり分離したりすることを可能にします。[ 17 ]セントロメアは、αサテライトリピートと呼ばれる177塩基対のタンデムリピートで構成されています。[ 16 ]セントロメアを取り囲み、構造維持に重要なDNAであるペリセントロメリックヘテロクロマチンは、α、β、γサテライト、HSATII、HSATIII、sn5リピートなどの異なるサテライトサブファミリーの混合物から構成されています。[ 18 ]

タンデムと散在リピート

上述の構造的役割を持つものなど、一部の反復配列は、生物学的機能の正常化に必要な役割を果たします。一方、タンデムリピート配列の中には、疾患を引き起こす有害な役割を持つものもあります。しかし、他の多くのタンデムリピート配列の機能は未知であるか、十分に理解されていません。[ 19 ]

散在反復配列

散在反復配列は、ゲノム全体の異なる場所に見られる同一または類似のDNA配列です。[ 20 ]散在反復配列は、反復配列が互いに直接隣接しておらず、異なる染色体間に散在したり、同じ染色体上で遠く離れて存在したりする点で、タンデム反復配列と区別されます。散在反復配列のほとんどは転位因子（TE）であり、ゲノム内の異なる場所に「カットアンドペースト」または「コピーアンドペースト」できる可動性配列です。[ 21 ] TEはもともと移動能力があることから「ジャンピング遺伝子」と呼ばれていましたが、すべてのTEが個別の遺伝子であるとは限らないため、この用語はやや誤解を招く可能性があります。[ 22 ]

RNAに転写され、DNAに逆転写された後、ゲノムに再統合される転移要素はレトロトランスポゾンと呼ばれる。[ 21 ]タンデムリピートが繰り返し配列の長さに基づいてさらに細分化されるように、レトロトランスポゾンにも多くの異なる種類がある。長鎖散在核要素（LINE）は、通常3～7キロベースの長さである。[ 23 ]短鎖散在核要素（SINE）は通常100～300塩基対で、600塩基対以下である。[ 23 ]長末端反復レトロトランスポゾン（LTR）は、レトロトランスポゾンの3番目の主要なクラスであり、反復末端として高度に反復する配列を特徴とする。[ 21 ]転移要素がRNAを中間体として経由しない場合、 DNAトランスポゾンと呼ばれる。[ 21 ]他の分類システムでは、レトロトランスポゾンを「クラスI」、DNAトランスポゾンを「クラスII」転移因子と呼ぶ。[ 22 ]

転移因子はヒトゲノムの 45% を占めると推定されています。[ 24 ] TE が制御されないまま増殖するとゲノムに大きな損害を与える可能性があるため、DNA メチル化、ヒストン修飾、低分子干渉RNA (siRNA) を含む非コードRNA (ncRNA)、クロマチンリモデラー、ヒストンバリアント、その他のエピジェネティック因子など、TE の拡散を抑制するための多くの制御メカニズムが発達してきました。[ 22 ]しかし、TE は多種多様な重要な生物学的機能を果たします。TE がウイルスなどから新しい宿主に導入されると、遺伝的多様性が増加します。[ 22 ]場合によっては、宿主生物が TE の発現から生じるタンパク質の新しい機能を発見し、TE 適応と呼ばれる進化のプロセスが起こります。[ 22 ]最近の研究では、TE が高次クロマチン構造と 3D ゲノム構成を維持する働きがあることも示唆されています。[ 25 ]さらに、TEは遠位エンハンサーや転写因子結合部位として機能することで、他の遺伝子の発現制御に寄与する。[ 26 ]

ゲノム中に散在する要素の多様さは、その起源と機能に関する研究の進展に注目を集めています。AluリピートやLINE1など、いくつかの特定の散在要素が特徴づけられています。

染色体内組換え

タバコ（ Nicotiana tabacum）の体細胞における染色体反復配列間の相同組換えは、 DNA鎖を架橋する二官能性アルキル化剤であるマイトマイシンCへの曝露によって増加することが判明しました。[ 27 ] この組換えの増加は、染色体内組換え修復の増加に起因すると考えられました。[ 27 ] このプロセスにより、マイトマイシンCによって損傷を受けた1つの配列のDNAは、他の反復配列の完全な情報を使用して修復されます

直接反復と逆反復

タンデムリピートと散在リピートはゲノム内の位置に基づいて区別されますが、直接リピートと逆方向リピ​​ートはヌクレオチド塩基の配列に基づいて区別されます。直接リピートは、ヌクレオチド配列が同じ方向性で繰り返される場合に発生します。逆方向リピ​​ートは、ヌクレオチド配列が逆方向に繰り返される場合に発生します。例えば、「CATCAT」の直接リピートは、「CATCAT」の繰り返しになります。一方、逆方向リピ​​ートは「ATGATG」になります。「CATCATATGATG」のように、逆方向リピ​​ートを区切るヌクレオチドがない場合、その配列は回文リピートと呼ばれます。逆方向リピ​​ートは、ステムループや十字形を形成することで、DNAやRNAにおいて構造的な役割を果たします。[ 28 ]

減数分裂の進化的出現

減数分裂性生殖の進化的起源は、長年の進化の謎とされている。[ 29 ]原核生物 では、遺伝子水平伝播が性的相互作用の初期に進化した形態として出現した。しかし、原核生物DNAの反復配列は、遺伝子水平伝播による有害変異の除去効果を制限し、[ 29 ]相同組換えによるDNA損傷の正確な修復も制限する。Colnoghiら[ 29 ]は、原核生物における性的相互作用の有益な効果に対するこのような制約が、減数分裂性の性の進化、ひいては真核生物の出現を促したと提唱した。減数分裂中に起こる線状染色体に沿った相同対合への移行は、減数分裂性生殖における決定的な革新であり、この革新が真核生物ゲノムの進化的拡大に役立ち、機能的および形態的複雑性の増加を促進したと結論付けられた。[ 29 ]

ヒト疾患における反復配列

ヒトでは、一部の反復DNA配列が疾患と関連している。具体的には、タンデムリピート配列は、ハンチントン病、脆弱X症候群、いくつかの脊髄小脳失調症、筋強直性ジストロフィー、フリードライヒ運動失調症など、特にトリヌクレオチドリピート疾患をはじめとするいくつかのヒト疾患の原因となっている。[ 30 ]生殖細胞系におけるトリヌクレオチドリピート配列の伸長は、世代を経るごとに疾患の症状が重篤化する可能性がある。これらのトリヌクレオチドリピート配列の伸長は、DNA複製時またはDNA修復合成時の鎖滑りによって起こる可能性がある。[ 30 ]病原性CAGリピートを含む遺伝子は、それ自体がDNA損傷応答において役割を果たすタンパク質をコードすることが多く、リピート配列の伸長は特定のDNA修復経路を阻害する可能性があることが指摘されている。[ 31 ]リピート配列におけるDNA損傷の修復不全は、これらの配列のさらなる伸長を引き起こし、病理の悪循環を引き起こす可能性がある。[ 31 ]

ハンチントン病

ハンチントン病におけるDNAの反復配列の画像

ハンチントン病は、ハンチンチン遺伝子（HTT ）のエクソン1におけるCAG反復配列の拡大に起因する神経変性疾患です。この遺伝子は、アポトーシス（細胞死とも呼ばれる）の予防と酸化DNA損傷の修復に関与するタンパク質ハンチンチンをコードする遺伝子です。[ 32 ] ハンチントン病では、CAG反復配列の拡大により、ポリグルタミンドメインが拡大した変異ハンチンチンタンパク質がコードされます。[ 34 ]このドメインは、神経細胞内でタンパク質の凝集体形成を引き起こし、正常な細胞機能を阻害し、神経変性を引き起こします。

正常な X 染色体と比較した、脆弱な X 反復 CCG DNA 配列。

脆弱X症候群

脆弱X症候群は、 X染色体上のFMR1遺伝子におけるDNA配列CCGの伸長によって引き起こされます。 [ 35 ]この遺伝子はRNA結合タンパク質FMRPを生成します。脆弱X症候群の場合、この反復配列によって遺伝子が不安定になり、FMR1遺伝子がサイレンシングされます。[ 36 ]この遺伝子はX染色体上に存在するため、2つのX染色体を持つ女性は、1つのX染色体と1つのY染色体しか持たない男性よりも影響を受けにくいです。これは、2つ目のX染色体がもう1つのX染色体上の遺伝子のサイレンシングを補うことができるためです。

脊髄小脳失調症

脊髄小脳失調症は、いくつかの種類の脊髄小脳失調症（SCA- SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12、SCA17）の根底にあるCAGトリヌクレオチド反復配列を有しています。 [ 37 ]ハンチントン病と同様に、このトリヌクレオチドの拡大によって形成されるポリグルタミンテールがタンパク質の凝集を引き起こし、正常な細胞機能を阻害し、神経変性を引き起こします。[ 38 ]

フリードライヒ運動失調症

フリードライヒ運動失調症は、フラタキシン遺伝子にGAAの反復配列が拡大した運動失調症の一種です。[ 39 ]フラタキシン遺伝子は、エネルギー産生と細胞呼吸に関与するミトコンドリアタンパク質であるフラタキシンタンパク質の生成を担っています。[ 40 ]拡大したGAA配列は最初のイントロンのサイレンシングを引き起こし、フラタキシンタンパク質の機能を喪失させます。機能的なFXN遺伝子の喪失は、ミトコンドリア全体の機能に問題を引き起こし、患者では歩行困難として表現型的に現れることがあります

筋強直性ジストロフィー

筋強直性ジストロフィーは筋力低下を呈する疾患で、主にDM1とDM2の2つのタイプがあります。[ 41 ]どちらのタイプの筋強直性ジストロフィーも、DNA配列の拡大が原因です。DM1では拡大しているDNA配列はCTGですが、DM2ではCCTGです。これらの2つの配列は異なる遺伝子に見られ、DM2の拡大した配列はZNF9遺伝子に、DM1の拡大した配列はDMPK遺伝子に見られます。これらの2つの遺伝子は、ハンチントン病や脆弱X症候群などの他の疾患とは異なり、タンパク質をコードしていません。しかし、RNA毒性とDM1およびDM2の反復配列との間に関連があることが示されています

筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭型認知症

DNAの反復配列によって引き起こされる疾患のすべてが3塩基反復疾患というわけではありません。筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症は、 C9orf72遺伝子の6塩基GGGGCC反復配列によって引き起こされ、神経変性につながるRNA毒性を引き起こします。[ 42 ] [ 37 ]

バイオテクノロジー

反復DNAは、短いリードからの配列アセンブリでは反復部分の長さを決定できないため、次世代シーケンシング技術を用いて配列決定するのが困難です。この問題は、1～6bpの小さな反復単位で構成されるマイクロサテライトにおいて特に深刻です。 [ 43 ]配列決定は困難ですが、これらの短い反復はDNAフィンガープリンティングや進化研究において大きな価値があります。多くの研究者は、これまで技術的な制限のために、全ゲノムデータを解析および公開する際に反復配列を除外してきました。[ 44 ]

Bustos らは、長い反復 DNA を配列決定する 1 つの方法を提案しました。[ 43 ]この方法は、安定化のための線状ベクターの使用と、連続する単純配列反復 (SSR) に富む領域の削除のためのエキソヌクレアーゼ III の使用を組み合わせています。最初に、SSR に富む断片を、最大 30kb のタンデム反復を安定して組み込むことができる線状ベクターにクローニングします。反復の表現は、ベクター内の転写終結子によって禁止されます。2 番目のステップでは、エキソヌクレアーゼ III を使用します。この酵素は 3' 末端のヌクレオチドを削除し、SSR 断片の一方向性の削除を生成します。最後に、この削除された断片を含む生成物を増殖させ、コロニー PCR で分析します。次に、異なる削除を含む一連のクローンの順序付けられた配列決定によって配列が構築されます。

参照

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