軸索輸送
細胞小器官の動き
ダイニンは、軸索を逆行する輸送を担うモータータンパク質で、小胞やその他の細胞産物をニューロンの細胞体へと輸送します。ダイニンの軽鎖は輸送物質に結合し、球状の頭部は微小管に結合して微小管に沿って「ゆっくりと」移動します。

軸索輸送は、軸索質輸送または軸索質流とも呼ばれ、脂質、シナプス小胞、タンパク質、ミトコンドリア、その他の細胞小器官を、軸索の細胞質（軸索質）を介してニューロンの細胞体との間で輸送する細胞プロセスです。[1]軸索の長さは数メートルにもなるため、ニューロンは拡散に頼って核や細胞小器官の産物を軸索の末端まで運ぶことはできません。軸索輸送はまた、分解されるべき分子を軸索から細胞体へ戻し、リソソームによって分解させる役割も担っています。[2]

細胞体に向かう動きは逆行性輸送と呼ばれ、シナプスに向かう動きは順行性輸送と呼ばれる。[3] [4]

メカニズム

軸索タンパク質の大部分はニューロン細胞体で合成され、軸索に沿って輸送されます。軸索内でのmRNAの翻訳も一部確認されています。[5] [6]軸索輸送はニューロンの生涯を通じて行われ、その成長と生存に不可欠です。微小管（チューブリンから構成）は軸索に沿って走り、輸送のための主要な細胞骨格「軌道」を提供します。キネシンとダイニンは、それぞれ順行性（細胞体から軸索先端へ順方向）と逆行性（細胞体へ逆方向）に貨物を輸送するモータータンパク質です。モータータンパク質は、ミトコンドリア、細胞骨格ポリマー、オートファゴソーム、神経伝達物質を含むシナプス小胞など、様々な貨物に結合して輸送します。

軸索輸送は速い場合も遅い場合もあり、順行性（細胞体から離れる方向）または逆行性（軸索から細胞体へ物質を輸送する）となる。[要出典]

高速輸送と低速輸送

小胞輸送は比較的速く（50～400 mm/日）移動するのに対し、可溶性（細胞質）タンパク質および細胞骨格タンパク質の輸送にははるかに長い時間がかかります（8 mm/日未満の移動）。[7]高速軸索輸送の基本的なメカニズムは数十年前から解明されていますが、低速軸索輸送のメカニズムは、高度なイメージング技術の進歩により、最近になってようやく明らかになりました。[8]蛍光顕微鏡などの蛍光標識技術により、ニューロンにおける輸送を直接可視化できるようになりました。

研究により、細胞骨格中の「遅い」貨物の移動は実際には速いものの、速い貨物とは異なり、頻繁に停止するため、全体的な輸送速度ははるかに遅くなることが明らかになっています。このメカニズムは、遅い軸索輸送の「ストップ・アンド・ゴー」モデルとして知られており、細胞骨格タンパク質ニューロフィラメントの輸送において広く検証されています。[9]可溶性（細胞質）貨物の移動はより複雑ですが、可溶性タンパク質が多タンパク質複合体を形成し、それがより速く軸索輸送される貨物との一時的な相互作用によって輸送されるという点で、同様の原理に基づいているようです。[10] [11] [12] 類似点は、地下鉄の在来線と急行線の輸送速度の違いです。どちらの列車も駅間を同様の速度で走行しますが、在来線は各駅に停車するのに対し、急行線は途中で数駅しか停車しないため、終点に到着するまでに非常に長い時間がかかります。

順行輸送

微小管上を移動するモータータンパク質、キネシンの模式図。キネシンは、中性子スピンエコー分光法で観測可能なナノスケールのタンパク質ドメインダイナミクスを利用している。

順行性（または「直行性」）輸送は、分子/細胞小器官が細胞体（または細胞体）からシナプスまたは細胞膜へ外向きに移動することです。

高速成分と低速成分の両方を含む個々の貨物（輸送小胞内）の微小管に沿った順行性運動[4]はキネシンによって媒介される。[2]いくつかのキネシンが低速輸送に関与していることが示されているが[8] 、低速成分貨物の輸送中に「一時停止」を生成するメカニズムはまだ不明である。

遅い順行性輸送には2つの種類があります。遅い成分a（SCa）は主に微小管と神経フィラメントを1日あたり0.1～1ミリメートルの速度で輸送し、遅い成分b（SCb）は200種類以上の多様なタンパク質とアクチンを1日あたり最大6ミリメートルの速度で輸送します。[8]アクチンも輸送する遅い成分bは、網膜細胞の軸索で1日あたり2～3ミリメートルの速度で輸送されます。

潜伏状態からの再活性化の過程で、単純ヘルペスウイルス（HSV）は溶解サイクルに入り、順行性輸送機構を利用して背根神経節ニューロンから皮膚や粘膜へと移動し、その後、感染を引き起こします。[13]

順行性輸送モーターであるキネシンの貨物受容体は、アルツハイマー病でみられる老人斑を生成する親タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）として同定されている。[14] APPの細胞質カルボキシル末端にある15アミノ酸ペプチドは、従来のキネシン1に高い親和性で結合し、イカの巨大軸索における外因性貨物の輸送を媒介する。[15]

T1強調MRIの造影剤であるマンガンは、実験動物の脳に定位固定装置で注入すると順行性輸送され、生きた動物の全脳MRI画像によって回路構造が明らかになる。これは、ロビア・ポールトラー、エレイン・ベアラー、ラス・ジェイコブスらが先駆的に開発した技術である。キネシン軽鎖1ノックアウトマウスを用いた研究では、マンガン（Mn2 +）が視神経と脳においてキネシン輸送によって輸送されることが明らかになった。海馬投射と視神経における輸送もまた、APPに依存している。[16]海馬から前脳への輸送は加齢とともに減少し、アルツハイマー病プラークの存在によって輸送先が変化する。[17]

逆行輸送

逆行輸送は、分子や細胞小器官を軸索終末から細胞体へと輸送します。軸索逆行輸送は細胞質ダイニンによって媒介され、例えば、軸索からエンドリソソームに向かう化学メッセージやエンドサイトーシス産物を細胞に戻すために使用されます。 [2]生体内での平均速度は約2μm/秒で動作し、[18] [19]高速逆行輸送は1日に10～20センチメートル移動することができます。[2]

高速逆行輸送は、使用済みのシナプス小胞やその他の物質を細胞体へ戻し、軸索末端の状態を細胞体に知らせます。逆行輸送は、神経成長因子受容体TRKなどのシナプスから細胞体へ生存シグナルを運びます。[20]一部の病原体はこのプロセスを利用して神経系に侵入します。病原体は軸索の遠位端から侵入し、逆行輸送によって細胞体へと移動します。例としては、破傷風毒素、単純ヘルペスウイルス、狂犬病ウイルス、ポリオウイルスなどが挙げられます。このような感染症では、感染から症状発現までの時間差は、病原体が細胞体に到達するまでの時間と一致します。[21]単純ヘルペスウイルスは、そのライフサイクルに応じて軸索内を双方向に移動し、逆行輸送がカプシドの極性を支配します。[22]

中断の結果

軸索輸送が阻害または中断されると、正常な生理機能が病態生理に変わり、軸索球状体と呼ばれる軸索質の蓄積が生じることがあります。軸索輸送はさまざまな原因で阻害されるため、軸索球状体は遺伝性、外傷性、虚血性、感染性、中毒性、変性性、および白質脳症と呼ばれる特定の白質疾患など、多くの異なるクラスの疾患で見られます。いくつかのまれな神経変性疾患は、モータータンパク質であるキネシンおよびダイニンの遺伝子変異に関連しており、これらの症例では、軸索輸送が病態の媒介において重要な役割を果たしている可能性があります。[23] [24]軸索輸送の機能不全は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの散発性（一般的な）神経変性疾患にも関連しています。[8]これは主に、罹患ニューロンにおいて必ず大きな軸索集積が見られるという多数の観察結果、およびこれらの疾患の家族性病態において役割を果たすことが知られている遺伝子が、正常な軸索輸送においても役割を果たしているという主張に基づくものである。しかしながら、後者の疾患における軸索輸送の関与を示す直接的な証拠はほとんどなく、他のメカニズム（例えば直接的なシナプス毒性）の方がより関連性が高い可能性がある。

血管網膜症における虚血部位の縁での軸索流の停止は神経線維の腫脹を招き、軟性滲出液または綿花様白斑を生じさせる。[要出典]

軸索は重要なタンパク質や物質を軸索質輸送に依存しているため、拡散性軸索損傷などの損傷は輸送を阻害し、遠位軸索の変性を引き起こします。この過程はワーラー変性と呼ばれます。微小管（細胞分裂に必要）を変化させることで癌の増殖を阻害する抗がん剤は、軸索輸送に必要不可欠な微小管を改変することで神経を損傷します。

感染

狂犬病ウイルスは、逆行性の軸索輸送によって中枢神経系に到達します。[25]破傷風神経毒素は、神経筋接合部でニドゲンタンパク質に結合して内部移行し、シグナル伝達エンドソームによって細胞体へと逆行輸送されます。[26]ヘルペスウイルスなどの神経向性ウイルスは、エレイン・ベアラーらの研究で示されているように、細胞輸送機構を用いて軸索内を移動します。[27] [28]他の感染性病原体も軸索輸送を利用していると考えられています。[29]このような感染症は現在、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患の一因と考えられています。[30] [31]

参照

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