レット症候群
Genetic brain disorder

Medical condition
レット症候群
その他の名称脳萎縮性高アンモニア血症（旧称）[1] [2]、認知症、運動失調、および目的のある手の使用喪失症候群[3]
茶色のショートヘアの女の子がネオンオレンジ色のベビーカーに座っています。
特徴的な運動障害を示すレット症候群の女児
専門精神医学、臨床心理学、小児科、神経学
症状言語および協調運動障害、反復運動、成長の遅れ、頭囲の縮小[4]
合併症発作、側弯症、睡眠障害[4]
通常の発症生後6～18ヶ月以降[4]
期間生涯[5]
原因MECP2遺伝子の変異[4]
診断方法症状に基づく、遺伝子検査[5]
鑑別診断アンジェルマン症候群、自閉症、脳性麻痺、小児崩壊性疾患、様々な神経変性疾患[6]
治療特別支援教育、理学療法、矯正器具[5]
薬物療法抗てんかん薬[5]
予後多くの患者の平均寿命は中年です。[5]
頻度女性8,500人に1人[4]
男性では致死的ですが、まれな例外があります。

レット症候群（RTT）は、通常生後6～18ヶ月以降に発症し、ほぼ女児にのみ見られる遺伝性疾患です。 [4]症状には、言語障害、協調運動障害、反復運動などがあります。[4]患者は、成長が遅く、歩行が困難で、頭の大きさが小さいことがよくあります。[4] [5]レット症候群の合併症には、発作、脊柱側弯症、睡眠障害などがあります。[4]症状の重症度は様々です。[5]

レット症候群は、 X染色体上のMECP2遺伝子[4]の遺伝子変異が原因です。[5]ほとんどの場合、新たな変異として発生し、遺伝する症例は1%未満です。[4] [5]レット症候群はほぼ例外なく女児に発症し、[4]同様の変異を持つ男児は出生後まもなく死亡します。[5]診断は症状に基づいて行われ、遺伝子検査で確定診断できます。[5]

レット症候群の治療法は知られていません。[5]治療は症状の改善を目的としています。[5] 抗てんかん薬は発作を抑えるために使用される場合があります。[5 ]小児のニーズに応じて、特別教育、理学療法、脚装具も有用な場合があります。 [5]この疾患を持つ人の多くは中年まで生きます。[5]

この疾患は女性の約8,500人に1人に影響を与えます。[4] 1999年、レバノン系アメリカ人医師のフダ・ゾグビは、この疾患を引き起こす変異を発見しました。[7] [8]

徴候と症状

ステージI

早期発症と呼ばれる第I段階は、通常、生後6～18ヶ月の間に始まります。[5]この段階は、障害の症状がやや漠然としており、親や医師が最初は発達の微妙な遅れに気づかない可能性があるため、見落とされがちです。[5]乳児はアイコンタクトが少なくなり、おもちゃへの興味が薄れ始めることがあります。座ったり、這ったりするなどの粗大運動能力が遅れる場合があります。[5]手をもみしだいたり、頭の成長が遅れたりすることがありますが、注意を引くほどではありません。この段階は通常数ヶ月続きますが、1年以上続くこともあります。[5]

第II段階

ステージII、つまり急速破壊期は、通常1歳から4歳の間に始まり、数週間から数ヶ月続くことがあります。[5]子どもが目的を持った手の動きや話し言葉を失うにつれて、その発症は急速になることもあれば、徐々に起こることもあります。[5]絞る、洗う、拍手する、軽く叩くなどの特徴的な手の動きや、手を口に繰り返し動かす動作は、この段階で始まることが多く、マウスイングと呼ばれます。[5]子どもは手を背中で組んだり、脇に抱えたりして、ランダムに触ったり、握ったり、放したりすることがあります。[5]この動きは子どもが起きている間は続きますが、睡眠中は消えます。[5]無呼吸や過呼吸などの呼吸不整が起こることもありますが、睡眠中は通常呼吸が改善します。[5]女の子の中には、社会的交流やコミュニケーションの喪失など、自閉症のような症状を示す人もいます。[5]歩行が不安定になり、運動を開始するのが困難な場合があります。頭部の成長の遅れは通常、この段階で気づかれます。[5]

ステージIII

ステージIII、またはプラトー期または擬似静止期は、通常2歳から10歳の間に始まり、何年も続くことがあります。[5]この段階では、 失行、運動障害、発作が顕著です。[5]しかし、易怒性、泣き声、自閉症様の特徴が軽減し、行動が改善する可能性があります。[5]ステージIIIでは、周囲への関心が高まり、注意力、注意持続時間、コミュニケーション能力が向上する可能性があります。[5]多くの女の子は、生涯のほとんどをこの段階で過ごします。[5]

ステージIV

ステージIV、つまり運動機能低下の後期段階は、数年から数十年続くことがあります。[5]顕著な特徴としては、運動機能の低下、脊椎の湾曲、筋力低下、筋固縮、痙性、筋緊張の増加、腕や脚の異常な姿勢などが挙げられます。[5]以前は歩行可能だった女児が歩行を停止することがあります。[5]ステージIVでは、認知機能、コミュニケーション能力、または手先の能力は一般的に低下しません。[5]反復的な手の動きは減少する可能性があり、視線は通常改善します。[5]

変異

レット症候群の典型的な形態の徴候と症状は十分に説明されています。レット症候群の古典的な形態に加えて、長年にわたっていくつかの非典型的な形態が説明されてきました。[9]主なグループは次のとおりです。

  • 先天性変異（ローランド変異）：レット症候群のこの重度のサブタイプでは、患者の発達と頭囲は出生時から異常です。[10]レット症候群患者の典型的な視線は通常見られません
  • レット症候群のザッペラ変異型または言語保持型：レット症候群のこのサブタイプでは、患者は5歳頃（つまり退行期後）にある程度手先の技能を習得し、言語は部分的に回復します。身長、体重、頭囲は正常範囲内であることが多く、良好な粗大運動機能が観察されます。[11] [12] [13] [14] [15] [16]ザッペラ変異型はレット症候群の軽症型です。
  • ハネフェルト変異型または早期てんかん変異型。このレット症候群の型では、患者は生後5ヶ月未満でてんかんを発症します。[17]

レット症候群の定義自体は長年にわたって洗練されてきました。非定型が古典型に近い形で存在するため（Hagberg & Gillberg, 1993）、レット症候群複合体という用語が導入されました。[18] [19]

原因

遺伝学的には、レット症候群（RTT）は、X染色体上に位置するMECP2遺伝子[20] （メチル化DNAの転写サイレンシングとエピジェネティック制御に関与する）の変異によって引き起こされることが多く、散発性または生殖細胞系列変異によって発生する。RTT症例の10%未満では、CDKL5遺伝子またはFOXG1遺伝子の変異もRTTに類似していることが見つかっている[21] [22] 。レット症候群は、臨床観察によって最初に診断され、一般的にMECP2遺伝子の遺伝子欠陥に関連している。[20]

スコットランドの大学に拠点を置く学者による2021年の研究では、レット症候群は実際には神経変性疾患ではなく神経発達疾患であると述べられています。その証拠の一つとして、レット症候群を誘発したマウスは神経細胞死を示さないことが挙げられます。また、いくつかの研究では、成体になった後に機能的なMECP2遺伝子を再び追加することで、その表現型を部分的に回復できることが示唆されています。この情報は、この疾患の治療を目指したさらなる研究にもつながっています。[23]

散発性変異

レット症候群の症例の少なくとも95%は、小児における新生突然変異が原因であり、ほとんどの場合、X染色体の男性コピーにおける新生突然変異によるものです。[24] [25]精子の変異の原因はまだ分かっておらず、そのような変異はまれです。

生殖細胞系列変異

また、メチルCpG結合タンパク質2（ MeCP2 ）をコードする遺伝子に生殖細胞系列変異を持つ、表現型が正常な母親からも遺伝することもあります。[26]このような場合、遺伝はX連鎖優性遺伝形式をとり、ほとんどの男性は子宮内または出生直後に死亡するため、ほぼ女性にのみ見られます。 [27] MECP2は、X染色体長腕の末端付近のXq28に存在します。点頭てんかんまたは早期発症てんかんを特徴とする非定型RTTは、サイクリン依存性キナーゼ様5（CDKL5 ）をコードする遺伝子の変異によって引き起こされることもあります。Aine Merwick、Margaret O'Brien、Norman Delantyが「複合単一遺伝子疾患とてんかん」と題した遺伝子疾患に関する論文で述べているように、「レット症候群は12歳までに生児12,500人に1人の女性に影響を与える」のです[28]

メカニズム

レット症候群の原因遺伝子の位置

橋ノルアドレナリン欠損

レット症候群の患者では脳内のノルエピネフリン濃度が低い[29] （ [30]でレビュー）。MECP2遺伝子の喪失は、大脳皮質と海馬へのノルアドレナリン神経支配の唯一の供給源である青斑核の細胞の特性を変化させる。[31] [32]これらの変化には、過興奮性とノルアドレナリン神経支配の機能低下が含まれる。[33]さらに、カテコールアミン合成の律速酵素であるチロシン水酸化酵素（Th）mRNAレベルの減少が、 MECP2を欠損した雄マウスの脳橋全体と、成熟したヘテロ接合性（MECP2 +/-）雌マウスで検出された。[34]免疫定量法を用いて、症状のあるMeCP2欠損マウスにおいて、Thタンパク質染色レベル、青斑核Th発現ニューロン数、および構造を取り囲む樹状突起の分枝密度の減少が示された。[34]しかし、青斑核細胞は死滅しているのではなく、橋にアポトーシスニューロンが検出されなかったことから、完全に成熟した表現型を失っている可能性が高い。[34]

研究者らは、「これらのニューロンは脳幹と前脳全体におけるノルエピネフリンの重要な供給源であり、レット症候群で障害される呼吸や認知などの多様な機能の調節に関与しているため、青斑核はMECP2の喪失が中枢神経系機能障害を引き起こす重要な部位であると仮定している」と結論付けている。したがって、正常な青斑核機能の回復は、レット症候群の治療において潜在的な治療的価値を持つ可能性がある。[33] [34]

中脳ドーパミン作動性障害

哺乳類の脳におけるドーパミンの大部分は、中脳に位置する核によって合成されます。黒質緻密部（SNpc）、腹側被蓋野（VTA）、および後赤核野（RRF）には、チロシン水酸化酵素（Th、カテコールアミン合成における律速酵素）を発現するドーパミン作動性ニューロンが含まれています。[35] [36] [37]

黒質線条体経路はSNpcに由来し、その主要な前頭標的は尾状核-被殻（CPu）であり、正中前脳束（MFB）を介してCPuに照射されます。この接続は、皮質-基底核-視床-皮質ループによって計算される運動戦略の緊密な調節に関与しています。[38]

実際、基底核の標準的な解剖機能モデルに基づくと、黒質線条体ドーパミンは線条体GABA作動性中型有棘ニューロンに位置するドーパミン受容体に作用することで運動ループを調節することができます。[39]

黒質線条体経路の調節不全は、ヒトにおけるパーキンソン病（PD）の原因です。[40] SNpcニューロンの毒性および／または遺伝子除去は、マウスおよび霊長類において実験的パーキンソン症候群を引き起こします。[41] PDおよびPD動物モデルの共通の特徴は運動障害です[42]（筋緊張低下、運動緩慢、運動低下）。

RTT病理は、いくつかの側面において、PD患者に観察される運動表現型と重複しています。[43] [44] [45]死後脳サンプルを用いたいくつかの神経病理学的研究では、神経メラニンの低色素沈着、構造領域の減少、そして議論の余地はあるもののアポトーシスの兆候さえも示すSNpcの変化が示唆されました。同時に、いくつかのカテコールアミン（ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン）とそれらの主要な代謝副産物の減少によって、代謝低下が強調されました。[30] RTTのマウスモデルは利用可能であり、最も研究されているのは、エイドリアン・バード研究所またはケイトリン・マコーミック研究所によって開発された恒常的に欠失したMecp2マウスです。[46] [47] [48] [49]

RTT表現型の運動スペクトルと一致して、Mecp2欠損マウスは生後30日目から運動異常を示し、死亡するまで悪化します。これらのモデルは、MeCP2欠損の分子的および神経解剖学的相関を解明するための重要な基盤を提供します。[50]最近（2008年）、カテコールアミン作動性ニューロンにおけるMecp2の条件付き欠失（Th-CreマウスとloxPを挟んだMecp2マウスの交配による）が運動症状を再現することが示されました。さらに、カテコールアミン作動性ニューロンのみでMeCP2を欠損したマウスでは、脳内のThレベルが低下し、運動表現型に関与していることが報告されています。[51]

しかし、治療薬の評価のための最も研究されているモデルは、Mecp2欠損マウス（MeCP2を完全に欠損している）である。この文脈では、Th 発現ニューロンの数と細胞体のサイズの減少が 5 週齢から存在し、SNpc から発生するドパミン作動性ニューロンの主な標的である尾状核 - 被殻における Th 免疫反応性の低下を伴う。[52]さらに、顕微解剖された中脳と線条体領域のドパミン作動性内容物の神経化学分析により、5 週齢と 9 週齢でドパミンが減少することが明らかになった。その後（9 週齢）、形態学的パラメータは変化したままで悪化せず、表現型が進行し、行動障害がより重度になることは注目に値する。SNpc に残るニューロン内の完全に活性化された Th（セリン 40 リン酸化アイソフォーム）の量は、5 週齢では軽度に影響[52]最後に、著者らは、 MeCP2欠損マウスにL-ドーパを慢性的に経口投与することで、以前に特定された運動障害の一部が改善されたと報告した。[52]これらの結果を総合すると、 MeCP2欠損動物における黒質線条体ドーパミン経路の変化が、神経運動障害の一因となっていることが示唆される。[52]

レット症候群は脳由来神経栄養因子（BDNF）と関連している。[53]

レット症候群の病理におけるMECP2の分子機能

SharifiとYasuiによるレビューによると、[54] MECP2遺伝子によってコードされるMECP2タンパク質は、 CpGメチル化DNA部位に高い親和性でDNAに結合し、転写に影響を与えます。MECP2は5mc（5-メチルシトシン）および5hmc（5-ヒドロキシメチルシトシン）に同様の親和性で結合することができ、これらのジヌクレオチドは哺乳類ゲノム中のMECP2結合部位の大部分を占めています。MECP2は高次クロマチン構成に関与しており、染色体の凝縮に必要であると考えられます。MECP2のDNAへの結合は、mRNAスプライシングに影響を与えます。MECP2はDNA修復プロセスにも機能しているようです。MECP2 欠損雌マウスは、DNA損傷因子にさらされると細胞死率が上昇し、早期老化を起こしやすい傾向があります。[54]

インタラクティブな経路マップ

レット症候群のインタラクティブパスウェイマップが公開されています。[55]

診断

茶色のショートヘアの少女がネオンオレンジ色のベビーカーに座っている。彼女は建物の前のコンクリートの通路にいる
レット症候群の少女が、この症候群によく見られる行動である手を口にしている様子

遺伝的原因が発見される前は、レット症候群は、自閉症スペクトラム障害とともに、精神障害の診断と統計マニュアル（DSM）によって広汎性発達障害に指定されていました。レット症候群は、脆弱X症候群、結節性硬化症、ダウン症候群など、自閉症の特徴を示す非自閉症性障害に類似しているため、この決定的な分類に反対する人もいました。[56] 研究によって分子メカニズムが証明された後、2013年にDSM-5はレット症候群を精神障害の分類から完全に削除しました。[57]

レット症候群の診断には、発達の節目における異常を観察するために、子どもの成長と発達を注意深く観察することが含まれます。[58]頭部の成長低下が観察された場合、診断が検討されます。同様の症状を持つ疾患は、まず除外する必要があります。[58]

診断には、満たさなければならない特定の基準があります。血液検査でMECP2変異の存在を確定または除外できますが、この変異は他の病態でも存在します。[59]

典型的な診断では、診断を確定するための4つの基準すべてと、診断を除外するための2つの基準を満たす必要があります。支持基準が存在する場合もありますが、診断に必須ではありません。非定型または変異型の診断では、診断を確定するための4つの基準のうち少なくとも2つと、11の支持基準のうち5つを満たす必要があります。症状の退行期があり、その後回復または症状の安定化が見られることも必要です。[59]子供は、自閉症、脳性麻痺、またはその他の発達遅延と誤診されることがよくあります。MECP2変異の検査が陽性であるだけでは、診断を下すのに十分ではありません。[59]

確定[59]

  • 微細運動能力の低下または喪失
  • 言語能力の低下または喪失
  • 歩行中の異常
  • 絞る／握る、または拍手／叩くなどの反復的な手の動き

除外基準[59]

  • 外傷性または無酸素性／低酸素性脳損傷、神経代謝疾患、または症状をより適切に説明できる重度の感染症
  • 生後6ヶ月間の異常な精神運動発達

支持基準[59]

  • 覚醒時の呼吸障害
  • 覚醒時の歯ぎしり
  • 睡眠パターンの障害
  • 異常な筋緊張
  • 末梢血管運動障害
  • 側弯症／後弯症
  • 発育遅延
  • 小さな冷感手足
  • 不適切な笑い／叫び発作
  • 疼痛反応の低下
  • 激しいアイコミュニケーション（視線を向けること）

鑑別診断

自閉症に類似するレット症候群の兆候：[60] [61]

  • 叫び発作
  • なだめることができない泣き声
  • アイコンタクトの回避
  • 社会的​​／感情的な相互関係の欠如
  • 社会的​​交流を調整するための非言語行動の著しい障害
  • 言語障害
  • 感覚障害
  • 睡眠退行

脳性麻痺にもみられるレット症候群の徴候：[62] [63]

治療

レット症候群には治療法がありません。[5]治療は機能の改善と症状への対処に向けられます。[5]通常、生涯にわたる治療には多職種チームアプローチが用いられます。このチームには、かかりつけ医、理学療法士、作業療法士、言語聴覚療法士、栄養士、教育および職業支援サービスが含まれる場合があります。一部の子供には、脊柱側弯症を矯正するための装具、手の動きを修正するための副木、適切な体重を維持するための栄養プログラムなど、特別な機器や補助器具が必要になる場合があります。[5]

突然死のリスクが高まるため、年1回のスクリーニング心電図でQT延長症候群が見つかった場合は、 β遮断薬などの抗不整脈薬で治療されます。フェニトインはβ遮断薬よりも効果的である可能性があるという証拠がいくつかあります。 [64]

レット症候群（RTT）の小児の呼吸困難を緩和するための医療介入はまだ開発中ですが、[65] RTTの小児には、予防的または救命呼吸療法として、再呼吸法（再呼吸マスクなど）、酸素供給、または非侵襲的換気が処方される場合があります。[要出典] RTT患者の酸化ストレスレベルが高いと、心肺機能の健康と機能が悪化し、[65]突然心臓死のリスクが劇的に増加します。この異常は、レット症候群の小児では発生リスクが300倍も増加します。[66]このため、RTTの小児の非定型呼吸行動を注意深く監視し、処方された救命呼吸改善デバイスと戦略を効果的に使用することが重要です。[67]  

処方される治療法は、小児の呼吸特性の表現型によって異なる場合があります。医師は、RTT呼吸の表現型として、強制呼吸、微弱呼吸、無呼吸の3つを特定しています。[68]例えば、強制呼吸の場合、小児が起きている間に再呼吸マスクを使用することができます。 [68]

治療

トロフィネチド

トロフィネチドは、Daybueというブランド名で販売されており、レット症候群の治療に使用される薬です。 [69]経口摂取します。[69]

最も一般的な副作用は、下痢と嘔吐です。[70]

トロフィネチドは、2023年3月に米国で医療用として承認されました。[69] [70] [71] [72]米国食品医薬品局（FDA）は、これをファーストインクラスの薬剤と見なしています。[73]

予後

レット症候群の乳児の写真。
定型的な手の動きを示すレット症候群の少女

この疾患を持つ男性胎児が満期まで生存することは稀である。疾患の原因遺伝子はX染色体上にあるため、X染色体にMECP2変異を持って生まれた女性は、同じ遺伝子の一見正常なコピーを持つ別のX染色体を持つが、X染色体に変異を持つ男性は、他にX染色体を持たず、Y染色体のみであるため、正常な遺伝子を持たない。MECP2変異によって引き起こされる異常なタンパク質に加えて正常なタンパク質を提供するための正常な遺伝子がなければ、XY核型の男性胎児は疾患の進行を遅らせることができず、そのためMECP2変異を持つ多くの男性胎児は満期まで生存できない。[要出典]病的なMECP2変異を持つ男性は、 1つ以上の余分なX染色体を持っているか、体細胞モザイクでない限り、通常、重度の脳症で最初の2年以内に死亡する。

しかし、MECP2変異を持つ女性は、より長く生存するのに十分な正常なタンパク質を供給する非変異染色体を持っています。研究によると、レット症候群の男性は、XXY核型を持つクラインフェルター症候群に起因する可能性があります。[74]したがって、レット症候群に罹患した胚が生存するには、ほとんどの場合、非変異MECP2遺伝子が必要であり、胚は男女を問わず、別のX染色体を持たなければなりません

しかし、MECP2変異（女性における古典的なレット症候群に関連）を有する46,XY核型の男性が満期まで出産し、新生児脳症を発症して2歳になる前に死亡した症例がいくつか報告されています。[75]レット症候群の男性における発生率は不明ですが、これはレット症候群に関連するMECP2変異を持つ男性胎児の生存率が低いことと、MECP2変異によって引き起こされる徴候とレット症候群によって引き起こされる徴候が異なることが一因です。[75]

女性は40歳以上まで生きることができます。レット症候群の臨床検査では、次のような異常が示されることがあります。

死亡の多くは突然ですが、ほとんどの場合、原因は特定できません。場合によっては、死亡は次のような原因による可能性が最も高いです。

病歴

オーストリア、ウィーンの小児科医、アンドレアス・レットは、1966年にこの病状を初めて記述しました。 [5] [77]彼の著作はドイツ語であったため、医学界のほとんどで広く知られることはありませんでした。[7]スウェーデンの小児科医、ベンクト・ハグベリは、1983年に英語の論文を発表し、レットにちなんでこの病名を命名しました。[7] 1999年、レバノン系アメリカ人医師のフーダ・ゾグビは、この病状を引き起こす変異を発見しました。[7] [8]

研究

正常なMECP2遺伝子の発現制御を達成するための遺伝子治療が動物モデルで研究されています。 [5] 2022年3月、Taysha Gene Therapiesは、レット症候群の女性を対象とした治験遺伝子治療の臨床試験について、カナダ保健省から臨床試験申請（CTA）の承認を受けたと発表しました。[78]

参照

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