リンタトリモド
医薬品
医薬品化合物
リンタトリモド
臨床データ
販売名アンプリゲン
その他の名称ポリI:ポリC12U

投与経路		IV
ATCコード
  • なし
識別子
  • 5'-イノシン酸、ホモポリマー、5'-シチジル酸ポリマーと5'-ウリジル酸との複合体（1:1）
CAS番号
  • 38640-92-5
UNII
  • 94325AJ25N
KEGG
  • D09661
NIAID ChemDB
  • 000136
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID50191952
化学および物理データ
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • O=P(O)(O)OC[C@H]3O[C@@H](n1c2N\C=N/C(=O)c2nc1)[C@H](O)[C@@H]3O.O=C1/N=C(/N)\C=C/N1[C@@H]2O[C@H](COP(=O)(O)O)[C@@H](O)[C@H]2O.O=C/1NC(=O)N(\C=C\1)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](O)[C@H]2O)COP(=O)(O)O
  • InChI=1S/C10H13N4O8P.C9H14N3O8P.C9H13N2O9P/c15-6-4(1-21-23(18,19)20)22-10(7(6)16)14-3-13-5-8(14)11-2-12-9(5)17;10-5-1-2-12(9(15)11-5)8-7(14)6(13)4(20-8)3-19-21(16,17)18;12-5-1-2-11(9(15)10-5)8-7(14)6(13) 4(20-8)3-19-21(16,17)18/h2-4,6-7,10,15-16H,1H2,(H,11,12,17)(H2,18,19,20);1-2,4,6-8,13-14H,3H2,(H2,10,11,15)(H2,16,17,18);1-2,4,6-8,13-14H,3H2,(H,10,12,15)(H2,16,17,18)/t4-,6-,7-,10-;2*4-,6-,7-,8-/m111/s1 チェックY
  • キー：KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N チェックY
  （確認）

リンタトリモドは、アンプリゲンという商標で販売されており、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ME/CFS）の治療薬です。 [1]一部のME/CFSの症状を改善する可能性があるという証拠がいくつかあります。[1]

これは、典型的なRNAポリI:Cに類似した免疫調節性 二本鎖RNA薬です。1970年代に初めて合成され、AIM ImmunoTech（旧Hemispherx Biopharma）によって製造されています。[2]

アンプリゲンは1997年にカナダで最初に使用が承認され、[3] 2000年に欧州連合でME/CFSの治療薬として希少疾病用医薬品の指定を受けましたが、現在承認されているのはアルゼンチンのみです。 [4] [5]カナダでの指定は、後の情報によると、特別使用プログラムとなっています。[5]リンタトリモドは、アメリカ合衆国で正式に定義された健康状態、疾患、または症状を治療するための法的に処方可能な薬としてはまだ承認されておらず、米国食品医薬品局（FDA）では依然として試験薬に分類されています。

2007年、ヘミスフェリックスはリンタトリモドを慢性疲労症候群（CFS）の治療薬として販売するための新薬承認申請を米国食品医薬品局（FDA）に提出したが[6]、FDAは2009年12月にこの申請を却下した。その理由は、2つのランダム化比較試験が「有効性に関する信頼できる証拠を提供していない」[7] [8]、また「臨床、統計、臨床薬理、非臨床、製品品質、および施設検査における欠陥」[9]であると結論付けたためである。FDAはヘミスフェリックスに対し、ME/CFSの治療における有効性を証明するために、少なくとも1つの追加の比較試験を実施するよう要請した。2012年8月、ヘミスフェリックスは元の臨床試験データのさらなる分析結果を提出したが、追加の試験は審査のために提出しなかった。4か月後、FDA委員会は再びデータ不足を理由に、リンタトリモドの承認に反対票を投じ、8対5で可決した。[9]米国ではネバダ州のダン・ピーターソン博士とノースカロライナ州のチャールズ・ラップ博士による2件のオープンラベル使用があります。[10]

Ampligen は引き続き評価されており、2021 年 5 月現在、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群 (ME/CFS) およびいくつかの癌の治療薬としての第 2 相および第 3 相試験が行われています。

医療用途

2021年現在、リンタトリモドのCFS治療における治療効果を裏付ける科学的証拠は限られています。評価の高い査読付き学術誌に掲載された二重盲検プラセボ対照ヒト試験研究の数は非常に少ないです。しかし、限定的な範囲の予備的臨床研究から、リンタトリモドの投与がCFSと診断された人々の日常生活の質を改善する可能性があることを示す、少量の証拠があります。[1]リンタトリモドは、活発に侵入するウイルスや制御不能に増殖する腫瘍性ヒト細胞（癌性腫瘍など）に対する各細胞の免疫抵抗性を高めることにより、ヒト細胞の健康な機能を維持するという治療目的で設計されましたそのため、リンタトリモドがウイルスや腫瘍に対するヒト細胞の抵抗力を高める化合物として本来の目的に効果的であることが証明されれば、他の抗ウイルス薬と併用することで相乗的に作用し、鳥インフルエンザによるヒトの感染を予防できるのではないかと一部の医療専門家は仮説を立てています。[11] [12]

副作用

慢性疲労症候群（CFS）におけるリンタトリモド試験に関する独立レビューが、2006年12月号のJournal of Clinical Virologyに掲載されました。[13]このレビューでは、アンプリゲンは「一般的に忍容性が高い」と結論付けられ、「臨床毒性の発生率が低い」とされています。これは、特に治療対象となる疾患の毒性と比較した場合のものです。「最長1年以上にわたり、週2回、約75,000回（通常は400mg）の静脈内投与を実施しても、深刻な安全性の問題は発生していません。動物毒性試験はヒトにおいてこの観察結果を裏付けており、霊長類では最大の安全域を示しています。」[14]軽度の紅潮反応が患者の約15%に認められ、まれに悪寒、発熱、倦怠感、白血球減少症、好中球減少症、白血球増多症などの副作用が報告されています。これらの副作用の一部は、病原体の死滅に対する一時的なヘルクスハイマー反応に起因する可能性があります。Hemispherx社および患者の証言によると、副作用が発生した場合、通常は3～4ヶ月以内に治まります。 [15] [16]

作用機序

この薬の作用機序の一つは、非特異的免疫系とも呼ばれる自然免疫系、つまり第一線の防御を刺激することです。Journal of Immunology [17]に掲載され、Hemispherx社のプレスリリースに反映された研究によると、[18]リンタトリモドはToll様受容体3（TLR-3）に結合し、TLR-3受容体を活性化することで自然免疫系を刺激し、広域スペクトルの免疫応答を引き起こします。TLR-3受容体は、エンドソームの膜上の細胞内に存在します。TLR-3受容体は、「パターン認識」受容体ファミリーの一部であり、より遅い適応免疫が外来侵入者に介入するずっと前に、病原体を即座に検出します。これらの受容体は、ウイルスや癌を含む幅広い病原体に対する免疫学的防御の第一線に不可欠です。[要出典]

リンタトリモドとCFSの関係におけるメカニズムは明確ではありませんが、RNase L酵素が関与していると考えられています。[19]リンタトリモドはdsRNAであり、TLR-3がdsRNAを感知すると、細胞にインターフェロン（IFN）産生を促すメッセージが伝達されると考えられています。[20] IFNは、病原性ウイルスや細菌の存在に反応して細胞から放出されるシグナル伝達分子群です。これらのシグナル伝達分子は、病原体を根絶する免疫系の防御機構を活性化します。リンタトリモドによって活性化されると考えられる防御機構の一つは、RNase L酵素の産生です。この酵素は、ウイルスRNAと細胞RNAの両方を分解します。RNAの分解はウイルスや細胞の複製を防ぎ、ウイルスや細胞内のすべてのRNAの破壊はアポトーシス（死）に至る最後の段階です。不活性型のRNase Lの蓄積は、CFSと関連している可能性があります。[21]

歴史

リンタトリモドの開発は、1960年代にメルク社がイノシン酸残基とシチジル酸残基からなる二本鎖RNA化合物（ポリI:ポリCまたはポリI:C）を合成したことに端を発しています。ポリI:Cはインターフェロン（IFN）産生を誘導することで腫瘍の増殖を抑制しましたが、毒性が強すぎて使用することができませんでした。1970年代半ば、ジョンズ・ホプキンス大学のポスドク研究員であるウィリアム・A・カーターは、R​​NA鎖に沿って特定の間隔でウリジル酸分子を付加することでdsRNA分子を改変しました。アンプリゲン（AMPLIfied GENetic activityの略）と呼ばれるこの新しい化合物は、ポリI:Cと同様にインターフェロン産生を刺激しましたが、毒性ははるかに低かったです。[22]「ポリI:ポリC12U」としても知られています

カーター博士はこの化合物を基盤とした会社を設立し、ジョンズ・ホプキンス大学からライセンスを取得しました。1980年代後半までに、カーター博士と彼の会社であるHEMリサーチ社は、リンタトリモドのヒト治療用途に加え、HIV診断検査や病原体からの植物保護といった非治療用途も追求していました。[23]

リンタトリモドは、デュポン社がヘミスフェリックス社に3,000万ドルを投資した後、1988年から米国で臨床試験が開始されました。エイズ治療を目的とした小規模な臨床試験では当初成功を収めましたが、その後、FDA（米国食品医薬品局）を説得して大規模臨床試験の許可を得るのに苦労しました。1991年までに、米国での大規模臨床試験の承認の可能性は失われたと思われました。その後、ヘミスフェリックスは臨床試験をカナダとベルギーに移管しました。[24]

ベルギーでは、リンタトリモドは1996年5月に治験が開始されて以来使用可能である。また、カナダの特別アクセスプログラムの下でCFSとHIVの治療薬として1996年から使用可能であり、販売権はBiovail Corporation Internationalが管理している。[25]スペインの企業EsteveとHemispherxの間で2002年に締結された契約により、Esteveはスペイン、ポルトガル、アンドラで自費で臨床試験を実施する権利を得た。[26]英国を拠点とする企業Bioclones (PTY) Ltdは、英国、アイルランド、および南半球のいくつかの国でリンタトリモドの独占販売権を付与された。 [27]バイオクローン社との販売契約は2005年に終了した。[28] リンタトリモドは開発の歴史の中で、FDAから「希少疾病用医薬品」や「緊急慈悲深い費用回収販売認可」などの様々な指定を受けており、また、特定の要約臨床報告書（AHRQ、Agency Health Research Quality）の評価に基づく「有望な」臨床結果の認定も受けている。[29]

米国科学アカデミー医学研究所によると、「慢性疲労症候群（CFS）は、深刻な疲労、認知機能障害、睡眠異常、自律神経症状、疼痛、そしてあらゆる種類の運動によって悪化するその他の症状を特徴とする疾患です。CFSは、患者の日常生活を送る能力を著しく損なう可能性があります。」[30] 2007年10月、ヘミスフェックス・バイオファーマ社は、CFS治療薬リンタトリモドについて、FDAに最初の新薬承認申請（NDA）を提出しました。2007年12月、FDAは、用量範囲の設定不足、プロトコルと矛盾する統計解析計画、データベースの矛盾、臨床薬理学および発がん性に関するデータの不足などの欠陥を理由に、申請を不完全と判断しました。[9] 2009年初頭、ヘミスフェックス社は、CFS治療薬リンタトリモドのFDA承認申請を再度提出しました。FDAは同年5月25日に承認を予定していましたが、2度延期されました。[31] [32]同社は2009年12月にリンタトリモドのNDAに関して当局から完全な回答書簡を受け取り、さらなるデータを要求した。 [33]

2007年と2009年の豚インフルエンザのパンデミックの際にも、カーター氏は、アンプリゲンとノイラミニダーゼ阻害剤のオセルタミビルとザナミビル（商品名タミフルとリレンザ）を用いた試験管内研究を引用し、リンタトリモドはH1N1インフルエンザワクチンのブースターとしても使用できると述べた。[34]

ヘミスフェリックス・バイオファーマは、リンタトリモドの慢性疲労症候群（CFS）治療薬としての承認取得に向けて、FDAと協力を続けています。2012年12月20日、FDA諮問委員会はリンタトリモドの商業的使用における安全性については賛成票を投じましたが（賛成8対5）、有効性については反対票を投じました（賛成4対9）。 [35] FDAは、リンタトリモドの承認前に、更なる研究データを提出するよう求めました。[9] 2015年1月12日、同社は新たなin vitro試験結果を発表しました。この結果では、ナチュラルキラー細胞機能の低下が慢性疲労症候群（CFS）の症状の重症度と関連し、リンタトリモド治療によって平均NK細胞活性が100%以上上昇することが示されました。この新たな研究報告書「慢性疲労症候群（CFS）の疾患スペクトラム全体におけるナチュラルキラー（NK）活性の低下」は、査読と出版のための科学論文として提出されています。この論文では、新たな研究結果に加えて、150名以上のCFS患者を対象とした6つの支持的な研究結果を要約し、CFSの衰弱とNK細胞活性の低下との相関関係を明らかにしています。[36]現在、リンタトリモドによるNK細胞活性の増強が、生体内でのCFS疾患の重症度の軽減、および身体持久力とパフォーマンス指標の向上と関連するかどうかを判断するための臨床試験が進行中です。[36]

2022年時点の世界の状況

アンプリゲンは1997年にカナダで初めて使用が承認され、[3] 2000年に欧州連合でCFSの治療薬として希少疾病用医薬品の地位を獲得しましたが、現在承認されているのはアルゼンチンのみです。 [4] [5]カナダでは、アムステルダムに設立されたMy Tomorrowsプログラムを通じて、特別アクセスプログラムとして承認されています。[5] [37]今のところFDAの承認はなく、米国では実験段階に分類されています。[要出典]

アルゼンチンでは使用が承認されており、まもなく商業販売が開始される予定です。2002～2003年のSARS流行後、同国ではME/CFS症例数が増加したことから、このワクチンへの関心が高まりました。アルゼンチンは、SARS-CoV-2によるME/CFS症例数の同様の増加を予想しています。[10]

2007年、ヘミスフェリックスはリンタトリモドを慢性疲労症候群（CFS）の治療薬として販売するための新薬申請を米国食品医薬品局（FDA）に提出したが[6]、FDAは2つのランダム化比較試験が「有効性の信頼できる証拠を提供しなかった」[7] [8]と「臨床、統計、臨床薬理、非臨床、製品品質、施設検査の欠陥」を理由に2009年12月に却下された。[9] FDAはヘミスフェリックスに対し、CFS治療における有効性を証明するために少なくとも1つの追加の比較試験を実施するよう要請した。[要出典]

2012年8月、ヘミスフェリックスはFDAに元の臨床試験データの更なる分析結果を提出しましたが、追加の試験は審査のために提出しませんでした。4か月後、FDAの委員会は、再びデータ不足を理由に、リンタトリモドの承認に反対票を投じ、8対5で反対票を投じました。[9]

この薬の研究は継続されており、2021年5月現在、米国FDAによる承認は得られていない。米国ではネバダ州のダン・ピーターソン博士の下でオープンラベルで使用されている。[10]

2022年現在、リンタトリモドはアルゼンチンで承認されており、「FDAの輸出許可を待って発売」する準備ができている[38]。

論争

1998年と2000年、ヘミスフェリックスは、FDAの承認前にリンタトリモドが安全かつ効果的であると宣伝したことで、連邦食品医薬品化粧品法に違反したとして、FDAから違反通知を受けました。[39] [40]

1990年代後半には、マヌエル・アセンシオがヘミスフェリックス社について報道し、同社の過大評価を指摘しました。彼はヘミスフェリックス社とそのリンタトリモドに関する結果を批判し、[41]臨床試験終了後にリンタトリモドの供給を拒否したという非難や、[42] リンタトリモドの市場拡大を図るために誤解を招くような結果を発表したという非難など、様々な不正行為を主張しました。[41]

1998年、ヘミスフェリックス・バイオファーマは、アセンシオ氏とその会社に対し、名誉毀損、共謀、空売り計画による取引関係の妨害を理由に訴訟を起こした。[28]陪審員がアセンシオ氏に対する名誉毀損の訴えを棄却した後、無効判決が下された。[43]

1999年11月2日、リンタトリモドによる治療を受けていた慢性疲労症候群（CFS）患者のメアリー・シュバイツァーは、米国保健福祉省の慢性疲労症候群調整委員会において、なぜアンプリゲンが米国公衆衛生当局によって迅速承認されなかったのかという疑問を提起した。[44]アンプリゲンのFDA承認を求める草の根運動は拡大し、現在も続いている。2015年には、アンプリゲンのFDA承認を促すための取り組みとして、請願書、議会公聴会への訴え、[45]人気ソーシャルメディアグループの組織化などが実施された。[46] [47] [48] [49]

ザ・ストリート紙の記者アダム・フォイヤースタイン氏[50]は、ヘミスフェリックス・バイオファーマ社を厳しく批判する記事をいくつか発表している。2009年6月、フォイヤースタイン氏は、ヘミスフェリックス・バイオファーマ社が、2007年から行われているインフルエンザワクチンのブースターとしてのアンプリゲンの応用可能性に関する研究について、7日間で3つのプレスリリースを発表し、「慢性疲労症候群の治療薬としてのアンプリゲンの承認が遅れていることから投資家の注意をそらそうとしている」と主張した。このプレスリリースでヘミスフェリックスは、アンプリゲンがH1N1型豚インフルエンザにも使用できると述べている。[51]また、この記事では、プレスリリースは研究が2009年に行われたことを示唆しているため、誤解を招くものだとも主張している。ヘミスフェリックス社がアンプリゲンをH1N1ワクチンまたはワクチンブースターとして提案したところ、米国政府はこれを拒否し、フォイヤースタイン氏は「ヘミスフェリックス・バイオファーマ社は、米国政府によるH1N1型インフルエンザワクチン備蓄の取り組みから締め出された」と書いている。[52]

研究

リンタトリモドは1994年からヒトで研究されてきました。[53] 2015年初頭、CFSにおけるリンタトリモドのAMP 511オープンラベル試験はまだ参加者を募集していました。 [54]オープンラベル試験は通常、対照試験が終了し、被験者と対照群が販売承認が得られるまで治験薬の投与を継続できるように治療が継続される場合に使用されます。[55]ヘミスフェリックスの経営陣は、2005年末、2006年第3四半期、2007年第1四半期など、過去に何度かNDA申請の目標期限を守れませんでした。[56] 2007年10月、米国FDAにアンプリゲンのNDAが提出されました。[6] [57] 2009年12月、FDAはリンタトリモドのCFS治療に対するヘミスフェリックスの新規医薬品申請を拒否する完全回答書を発行しましたFDAは、2つのRCTは「有効性に関する信頼できる証拠を提供していない」と結論付けました。FDAは、少なくとも6ヶ月間、300人の患者を対象とした試験とげっ歯類を用いた発がん性試験をさらに1つ実施することを推奨しました。[要出典]

リンタトリモドは静脈内投与されます。通常、週2回、1年以上投与されます。2007年までに2件の毒性試験が完了し、ワクチン免疫刺激剤としてのアンプリゲンの経鼻投与および粘膜内投与の安全性が確立されました。[16] : 20 ヘミスフェリックスは、リンタトリモドに関連する核酸技術を用いて、リンタトリモドの経口投与バージョンの研究を実施しました。[58] [59]

参考文献

  1. ^ abc Smith ME, Haney E, McDonagh M, Pappas M, Daeges M, Wasson N, et al. (2015年6月). 「筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群の治療：国立衛生研究所の予防への道筋ワークショップのための系統的レビュー」Annals of Internal Medicine . 162 (12): 841–850 . doi : 10.7326/M15-0114 . PMID  26075755
  2. ^ 「AIM ImmunoTechの公式ウェブサイト」 。 2021年5月17日閲覧。
  3. ^ ab Ostrom N (1997). 「Ampligen、ついにカナダで規制の枠組みから解放される」『Stone-Cold Decade』 . 2021年5月17日閲覧。
  4. ^ ab 「CFSにおけるAmpligen研究に関する12の事実」。2016年10月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年2月8日閲覧。
  5. ^ abcd 「Hemispherx社、ME/CFS患者治療のためカナダでAmpligen早期アクセスプログラムを拡大」Globe News Wire 2018年4月4日2021年5月17日閲覧…カナダにおける特別アクセス活動には、現在カナダで承認されていないME/CFS治療薬Ampligen®の供給管理が含まれます。Ampligenは、重度のME/CFS治療薬としてアルゼンチンでのみ承認されています。
  6. ^ abc 「ヘミスフェックス・バイオファーマ、慢性疲労症候群の治療薬としてアンプリゲンの新薬承認申請を提出。治験薬のNDAには、4つの適切に管理された試験、1,200人以上の被験者、9万回の投与が含まれる」。2015年9月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2007年11月7日閲覧。
  7. ^ ab George J (2009年12月3日). 「FDA、ヘミスフェリックスの慢性疲労治療薬Ampligenを却下」フィラデルフィア・ビジネス・ジャーナル. 2010年2月12日閲覧。
  8. ^ ab Feuerstein A (2009年12月). 「HemispherxのAmpligenがFDAに打撃」. The Street . 2021年5月17日閲覧。
  9. ^ abcdef 「筋痛性脳脊髄炎および慢性疲労症候群（MEおよびCFS）の医薬品開発：質疑応答」。米国食品医薬品局（FDA） . 2016年2月26日. 2017年1月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年5月17日閲覧。
  10. ^ abc 「AIM ImmunoTech、慢性疲労症候群の治療薬としてアルゼンチンでAmpligen(R)の商業発売に関する最新情報を提供」Bio Space 2020年6月15日2021年5月17日閲覧ダン・ピーターソン医師（医学博士）[ネバダ州シエラ内科部長]は現在、FDA承認のAmpligenのオープンラベル拡大アクセス治療プロトコルの治験責任医師です。
  11. ^ Alibek K, Liu G (2006年5月). 「バイオディフェンスシールドと鳥インフルエンザ」. Emerging Infectious Diseases . Letter. 12 (5). Emerg Infect Dis: 873– 875. doi :10.3201/eid1205.051480. PMC 3374437. PMID 16710964  . 
  12. ^ 「Hemispherx社、国際鳥インフルエンザ会議でAmpligenと既存の抗ウイルス薬の相乗効果の証拠を発表」Business Wire、2007年6月4日。 2008年4月26日閲覧。
  13. ^ Mitchell W (2006). 「60: 慢性疲労症候群におけるAmpligen臨床試験のレビュー」 . Journal of Clinical Virology . 37 : S113. doi :10.1016/S1386-6532(06)70079-8.
  14. ^ Mitchell W (2006年12月). 「慢性疲労症候群におけるAmpligen臨床試験のレビュー」. Journal of Clinical Virology . 37 (supp. 1): S113. doi :10.1016/S1386-6532(06)70079-8. 2007年9月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2007年2月26日閲覧。
  15. ^ Dellwo A (2020年9月25日). Ozeri D (編). 「慢性疲労症候群に対するアンプリゲン」. 2015年2月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年2月8日閲覧。
  16. ^ ab 「FDAレターセクション：Ampligenに関する患者セッションの抄録（1998年）」（PDF）。米国食品医薬品局（FDA ）。2000年7月7日。 2009年7月10日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2021年6月17日閲覧。
  17. ^ Gowen BB, Wong MH, Jung KH, Sanders AB, Mitchell WM, Alexopoulou L, et al. (2007年4月). 「TLR3は、二本鎖RNA（dsRNA）であるポリ(I:C12U)によるプンタトロウイルス感染に対する防御免疫の誘導に必須であるが、ポリ(I:C)による誘導には必須ではない：合成dsRNA分子の異なる認識」Journal of Immunology . 178 (8): 5200– 5208. doi : 10.4049/jimmunol.178.8.5200 . PMID  17404303.
  18. ^ Hemispherx Biopharma, Inc. (2007年5月1日). 「新報告書がAmpligenの独自の作用機序を明らかにする Hemispherx」Biopharma独自の実験的治療薬がTLR-3受容体を活性化し、広範囲の免疫応答を増強する
  19. ^ Suhadolnik RJ , Reichenbach NL, Hitzges P, Adelson ME, Peterson DL, Cheney P, et al. (1994). 「慢性疲労症候群におけるポリ(I)-ポリ(C12U)を用いた対照臨床試験における2-5A合成酵素/RNase L抗ウイルス経路の変化」In Vivo . 8 (4): 599– 604. PMID  7893988.
  20. ^ Liang SL, Quirk D, Zhou A (2006年9月). 「RNase L：その生物学的役割と制御」. IUBMB Life . 58 (9): 508– 514. doi : 10.1080/15216540600838232 . PMID  17002978.
  21. ^ Nijs J, De Meirleir K (2005). 「慢性疲労症候群における2-5A合成酵素/RNase L経路の障害」. In Vivo . 19 (6): 1013–1021 . PMID  16277015.
  22. ^ Kitei M (1994年10月). 「A History of Ampligen: The AIDS Drug No One Can Have」. Philadelphia Magazine . 2008年1月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2007年2月25日閲覧。
  23. ^ 「Business Description: HEM Research, Inc.」 1986年。2007年2月25日閲覧。
  24. ^ ジョンソンH (1996). 『オスラーのウェブ：慢性疲労症候群流行の迷宮の内側』クラウン・パブリッシング・グループpp.  647–49 . ISBN 978-0517703533。
  25. ^ メルニック、ユージン、ハウリング、ケネス・G.「バイオベイル、カナダにおけるアンプリゲンの販売権を取得。慢性疲労症候群の新治療法。」 2007年9月28日、ウェイバックマシンにアーカイブ。バイオベイル・コーポレーション・インターナショナル|バイオベイル。 2000年2月11日。2007年2月25日閲覧
  26. ^ 「SEC提出書類（フォームS-3）：Hemispherx Biopharma, Inc.」2003年1月14日。2007年2月25日閲覧。
  27. ^ 「ミスマッチ二本鎖RNA：Ampligen、Oragen、Polyi:Polyc12u」『Drugs in R&D』 2002年2月1日。2007年2月26日閲覧。
  28. ^ ab 「Hemispherx Biopharma Inc、Form 10-K、年次報告書、提出日2007年3月19日」。secdatabase.com 。 2018年5月15日閲覧。
  29. ^ 「証券取引委員会
  30. ^ 「筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群を超えて：病気の再定義」2015年2月10日
  31. ^ 「Hemispherx Biopharma、HEB – 業績悪化」2009年6月5日。2017年8月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。2009年6月10日閲覧。
  32. ^ 「ヘミスフェリックスは、FDAによるアンプリゲンに関する決定は数ヶ月先と述べている」ジョン・ジョージ、フィラデルフィア・ビジネス・ジャーナル、2009年7月22日
  33. ^ 「Hemispherx社、Ampligen NDAに関するFDAの完全回答書簡を受け取る」2009年12月1日。2017年8月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年12月8日閲覧。
  34. ^ 「Ampligenと既存の鳥インフルエンザ抗ウイルス薬との相乗効果」（2007年6月4日）2015年2月21日閲覧
  35. ^ 「米国科学アカデミー医学研究所が慢性疲労症候群（CFS）の定義を再構築」
  36. ^ ab 「Hemispherxプレスリリース」（2015年2月23日）
  37. ^ George J (2018年2月28日). 「HemispherxのAmpligen薬がカナダに上陸」フィラデルフィア・ビジネス・ジャーナル. 2021年5月17日閲覧。
  38. ^ https://aimimmuno.com/products/ 「AIM ImmunoTechの公式ウェブサイト」 2022年3月23日閲覧
  39. ^ 違反通知 – FDA、2000年7月7日、
  40. ^ 違反通知 – FDA、1998年10月15日
  41. ^ ab Asensio & Company: Hemispherxのアナリストが、検査結果の不合格とFDA違反通知にもかかわらず、AmpligenのHIV有効性について虚偽の主張を行った。2006年8月28日アーカイブ、Wayback Machineにて
  42. ^ Ampligen: Osler's Webからの抜粋、2007年2月4日アーカイブ、Wayback Machineにて
  43. ^ 証券取引委員会
  44. ^ 「ME/CFSとの私の歴史：メアリー・M・シュバイツァー博士」。2020年11月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年2月8日閲覧。
  45. ^ Johnson C (2015年2月5日). 「FDAにおけるAmpligen承認の障害を取り除くための議会公聴会」Health Rising .
  46. ^ 「Ampligen」。Facebookページ。
  47. ^ 「Ampligenを求めるハンガーストライキ」Facebookページ。
  48. ^ 「なぜ抗ウイルス薬とアンプリゲンは使用しないのか？」YouTubeビデオ。2011年。
  49. ^ 「Ampligen患者がFDA担当者と話す」YouTubeビデオ。2013年。
  50. ^ 「アダム・フォイアシュタイン：プロフィール」
  51. ^ 「Hemispherxが古いデータに偽りの希望を築く」アダム・フォイヤースタイン、ザ・ストリート、2009年6月5日
  52. ^ 「HemispherxはH1N1インフルエンザの契約を獲得した4社には含まれない」アダム・フォイヤースタイン、ザ・ストリート、2009年7月14日
  53. ^ Strayer DR, Carter WA, Brodsky I, Cheney P, Peterson D, Salvato P, et al. (1994年1月). 「慢性疲労症候群における、特異的に構成されたRNA薬、ポリ(I).ポリ(C12U)を用いた対照臨床試験」. Clinical Infectious Diseases . 18 (Suppl 1): S88 – S95 . doi :10.1093/clinids/18.supplement_1.s88. PMID  8148460.
  54. ^ ClinicalTrials.govの「慢性疲労症候群におけるAmpligenの研究」の臨床試験番号NCT00215813
  55. ^ fda.gov: 治験審査委員会および臨床研究者向けガイダンス
  56. ^ 「HEMISPHERX BIOPHARMA INC、Form 8-K、最新報告書、提出日2006年1月3日」。secdatabase.com 。 2018年5月14日閲覧。
  57. ^ 「Ampligen」. Hemispherx Biopharma . 2008年4月26日閲覧。
  58. ^ 「ヘミスフェックス・バイオファーマ、経口用広域免疫活性化剤の新特許を取得（2003年）」2015年2月8日閲覧
  59. ^ Adis Editorial (2004). 「ミスマッチ二本鎖RNA：ポリI：ポリC12U」. Drugs in R&D . 5 (5): 297– 304. doi :10.2165/00126839-200405050-00006. PMC 7100700. PMID 15357629  . 
  • ヘミスフェックス・アンプリゲンページ
  • アンプリゲンに関するよくある質問 (1996)
  • ヘミスフェックス・アンプリゲンのメインページ（更新ステータス：2022年現在、承認済み、「FDA輸出承認待ちで発売」）
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