延髄前部腹内側部
Group of neurons in medulla of brain
延髄前部腹内側部
RVMは下部に赤い5と表示されている
詳細
識別子
ラテン腹内側核
ニューロネーム2000
神経解剖学の解剖用語
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脊髄の前部腹内側延髄（RVM）または腹内側核[ 1 ] [ 2 ]は、延髄底の正中線近くに位置するニューロンのグループです。前部腹内側延髄は、下行性の抑制性および興奮性線維を脊髄後角ニューロンに送ります。[3] RVMには、オン細胞、オフ細胞、中立細胞の3つのカテゴリのニューロンがあります。これらは、痛覚入力への反応によって特徴付けられます。オフ細胞は、痛覚反射の直前に発火率が一時的に低下し、抑制性であると理論付けられています。[3] モルヒネまたはその他の手段によるオフ細胞の活性化は、抗痛覚をもたらします。[4]オン細胞は痛覚入力の直前にバースト的な活動を示し、興奮性駆動に寄与していると考えられています。中性細胞は痛覚入力に対して反応を示さない。[3]

延髄腹内側部前部も動脈圧の調節に重要である。[5]

神経障害性疼痛への関与

研究により、RVMは神経障害性疼痛の持続に重要であることが示されています。デルモルフィン-サポリン複合体を用いたRVMのμ-オピオイド発現ニューロンのアブレーションは、神経損傷によって引き起こされるアロディニアおよび痛覚過敏の持続時間を短縮しました。デルモルフィン-サポリン複合体による治療は、ベースラインの疼痛閾値に変化を与えず、神経損傷後の最初の5～10日間の感受性にも影響を与えませんでした。これは、RVMが神経損傷によって引き起こされる持続的な病態に寄与していることを示唆しています。[6]

さらなる研究により、μオピオイドを発現するニューロンの大部分がCCK 2受容体も発現していることが判明した。CCK-サポリンまたはデルモルフィン-サポリン複合体をRVMにマイクロインジェクションすると、いずれかの受容体を発現するニューロンが除去された。CCK-サポリン複合体の注入は、神経損傷モデルにおいて異痛症および痛覚過敏を回復させ、デルモルフィン-サポリン複合体と同様の結果を示した。このニューロン破壊は比較的特異的であり、RVMのニューロンの10%未満が破壊された。これは、標的ニューロンが慢性神経障害性疼痛状態を維持する役割を担っており、観察された効果はRVMニューロンの拡散破壊によるものではないことを示唆している。[7]

研究により、RVMには「モルヒネアンサンブル」が存在することが示唆されている。[8]この「アンサンブル」を構成するニューロンには、脊髄に投射するグルタミン酸作動性RVM BDNFニューロンが含まれる。これらのニューロンは、SC Galニューロンと呼ばれる抑制性ニューロンに接続し、神経伝達物質GABAと神経ペプチドガラニンを放出する。SC Galニューロンの活性化は、モルヒネの鎮痛効果に不可欠である。さらに、RVM BDNFニューロン内で産生される神経栄養因子BDNFは、モルヒネの作用に必要である。BDNFレベルの上昇は、低用量であってもモルヒネの鎮痛効果を高める。[9] [8]

さらに、右脳静脈洞へのリドカインの微量注入により、神経損傷によって引き起こされる異痛症と痛覚過敏が一時的に改善した。[6]

持続性疼痛状態が中枢性か末梢性かを判断するために、神経損傷肢に非侵害性刺激を付与した。RVMに溶媒を注入した動物では、脊髄の浅部および深部背角におけるc-Fos発現の増加が認められ、侵害受容ニューロンの活性化が示唆された。一方、RVMにデルモルフィン-サポリン複合体を注入した動物では、c-Fos発現が有意に低下した。これは、持続性神経障害性疼痛状態が中枢性であることを示唆している。[6]

痛みの調節におけるセロトニンの役割

セロトニン受容体は、疼痛の調節において双方向の役割を果たすと仮説が立てられています。過去の実験に基づき、5-HT3 拮抗薬であるオンダンセトロンと5-HT7拮抗薬であるSB-269,970が研究対象として選択されました。[10]

モルヒネの全身または右心室内注射は、用量依存的な抗疼痛作用をもたらした。SB -269970の脊髄投与はモルヒネ誘発性抗疼痛作用を減少させたが、オンダンセトロンの脊髄投与では影響がなかった。次に、SB-269970とオンダンセトロンの疼痛反応減少効果を試験した。CCKを右心室内に投与することにより、異痛症と痛覚過敏を実験的に誘発した。SB-269970の脊髄投与は疼痛作用に影響を与えなかったが、オンダンセトロンはCCK注射の影響を完全に逆転させた。脊髄オンダンセトロンはまた、末梢神経損傷によって引き起こされる異痛症と痛覚過敏を逆転させた。総合すると、これらの知見は、オピオイド誘発性抗疼痛作用における5-HT7受容体の役割と、疼痛促進における5-HT3の役割を示唆している。[10]

制限要因の一つとして、SB-269970が強力なα2アドレナリン拮抗薬であることも判明しています。SB-269970を用いた研究では、α2アドレナリン拮抗薬を対照として用いていなかったため、 SB-269970の作用の一部はアドレナリン作用によるものである可能性があります。

サブスタンスPとニューロキニン1受容体の効果

RVMには、ニューロキニン1受容体とその内因性リガンドであるサブスタンスP（SP）がともに高濃度に含まれている。RVMへのSPのマイクロインジェクションは、有害な熱刺激に対する一過性の抗痛覚をもたらしたが、機械的刺激に対しては起こさなかった。ニューロキニン1（NK1）拮抗薬で前処理すると、SP注入によって誘発される抗痛覚を抑制したが、NK1拮抗薬自体には痛覚閾値への影響はなかった。損傷状態におけるNK1拮抗薬の効果を試験するため、炎症モデルに使用される化学物質であるフロイント完全アジュバント（CFA）を塗布した後、RVMにNK1拮抗薬をマイクロインジェクションした。NK1拮抗薬の投与は、CFAによって引き起こされる熱痛覚過敏を回復させた。対照的に、NK1拮抗薬の投与は、CFAによって引き起こされる触覚痛覚過敏をさらに増強させた。しかしながら、NK1拮抗薬は、別の化合物であるカプサイシンによって誘発される触覚過敏をある程度抑制した。マスタードオイル（TRPA1作動薬）を用いた別の誘発損傷モデルでは、NK1拮抗薬は温熱性および触覚性過敏に影響を与えなかった。[11]

上記の研究とは対照的に、別の研究グループは、RVMへのSPの微量注入により一過性の温熱性痛覚過敏が引き起こされ、持続注入ポンプを植え込んだ場合もこの痛覚過敏が長期間持続することを発見しました。SP-NK1シグナル伝達をさらに詳しく調べるため、彼らはRVM切片を用いてNK1受容体の発現をウェスタンブロット法で調べました。その結果、NK1受容体の発現はCFA投与後2時間から3日にかけて増加しました。[12]

NK1作動性により誘発される過敏症は5-HT3受容体に依存し、GABAAおよびNMDA受容体によっても調整される。動物は、RVMにSPを注入する前に、脊髄に5-HT3拮抗薬のY-25130またはオンダンセトロンを投与して前処理された。Y-25130とオンダンセトロンは両方ともSP誘発性の温熱性痛覚過敏を抑制した。RVMにSPを持続注入した動物にGABAA拮抗薬のガバジンを脊髄内投与することで、GABAA受容体の関与が実証された。ガバジン投与により温熱性痛覚過敏は完全に回復した。GABA関与のメカニズムは、RVMにSPまたは生理食塩水を持続注入した動物から得たin vitro記録を使用して調査された。SP投与ニューロンではGABAは脱分極を誘発したが、生理食塩水投与ニューロンでは過分極を引き起こした。これらの結果は、RVM SP投与によって誘発される下行性促進が、GABA A受容体誘発性脱分極と脊髄後角ニューロンの興奮増加を引き起こすことを示唆している。[12]次に、GABA A作動薬ムシモールをSPと併用して試験した。脊髄内ムシモールはSP誘発性過敏症を有意に増強したが、これは脊髄内ガバジンによって阻害された。次に、研究者らは、Na-K-Cl共輸送体のアイソフォームであるNKCC1タンパク質のトレオニンリン酸化を調べた。これらのタンパク質のリン酸化は、共輸送体の活性を上昇させる。RVM SPの慢性投与または急性SPと脊髄内ムシモールの併用投与は、リン酸化NKCC1レベルを有意に上昇させた。[12]

NMDA受容体の関与

非炎症性有害刺激におけるNMDA受容体の役割を検討した。損傷モデルは酸性生理食塩水（pH = 4.0）の2回の注入で構成され、非炎症性筋痛をモデル化するように設計された。NMDA受容体拮抗薬であるAP5またはMK-801をRVM内投与すると、酸性生理食塩水によって誘発される機械的知覚が回復した。[13]

炎症性疼痛状態における行動性痛覚過敏は、脊髄NMDA受容体のリン酸化と密接に相関している。RVM疼痛促進におけるNMDA受容体の役割をより深く理解するため、 RVM SP注入前に脊髄内MK-801を投与した。MK-801の前投与は、SP誘発性痛覚過敏を有意に減少させた。脊髄内MK-801は、SP持続注入に起因する痛覚過敏も阻害した。SPはまた、NMDA受容体のNR1サブユニットのリン酸化を増加させた。[12]

GABA 、NMDA、およびSPの関係を明らかにするため、MK-801を脊髄内投与し、ムシモールによるSP痛覚過敏の増強効果を調べた。MK-801はムシモール誘発性SP痛覚過敏の増強を抑制した。また、低用量のSPおよび脊髄内ムシモールは、NMDA受容体のリン酸化NR1サブユニットの発現を増加させた。ムシモール投与前に脊髄内ガバジンを投与すると、リン酸化NR1の発現増加が阻害された。[12]

プリン作動性関与

P1およびP2アゴニストであるATPの局所投与により、オン細胞とオフ細胞はともに活性化されたが、中性細胞は抑制された。しかし、オン細胞とオフ細胞はP2XおよびP2Yアゴニストに対する反応が異なっていた。[14]

オン細胞はP2Y作動薬よりもP2X作動薬に対して強い反応を示した。例えば、P2X作動薬であるα,β-メチレンATPは全てのオン細胞を活性化したが、P2Y作動薬である2-メチルチオATPは試験したオン細胞の60%しか活性化しなかった。全てのオン細胞は非特異的P2作動薬であるウリジン三リン酸（UTP）に対して反応を示した。ATPによるオン細胞の活性化は、P2拮抗薬であるスラミンおよびピリドキサールリン酸-6-アゾフェニル-2′,4′ジスルホン酸（PPADS）によって阻害されたが、P2Y拮抗薬であるMRS2179では阻害されなかった。[14]

対照的に、オフセルはP2Yアゴニストに対してより反応性を示した。2-メチルチオATPは全てのオフセルを活性化したが、P2Xアゴニストであるα,β-メチレンATPはオフセルの3分の1しか活性化しなかった。オフセルはUTPによっても活性化されたが、P1アゴニストであるアデノシンには全く反応しなかった。ATPによるオフセルの活性化は、スラミン、PPADS、およびMRS2179によって阻害された。[14]

中性細胞はP1アゴニストであるアデノシンによって阻害されるが、オン細胞とオフ細胞はアデノシンに反応しない。[14]

別の研究グループによる組織学的染色では、RVM全体のプリン受容体サブタイプの分布を調べた。P1、P2X1、およびP2X3はすべて中程度の標識密度を示し、大縫線核と淡蒼球縫線核ではわずかに高い密度が観察された。対照的に、P2Y1はより低いレベルの標識を示した。P1とP2Y1は、P2X1とP2Y1と同様に共局在することが示された。RVMに縫線核が存在することで、セロトニン（5-HT）陽性ニューロンのマーカーであるトリプトファン水酸化酵素（TPH）の染色も行われ、5-HTニューロンとプリン受容体の共局在が調べられた。RVMニューロンの約10％のみがTPH陽性であったが、TPH標識されたものの大部分はプリン抗体と共標識されていた。 TPH+ニューロンの55%がP1で染色され、63%がP2X1で、64%がP2X3で、70%がP2Y1で染色された。[15]

参考文献

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  2. ^ NeuroNamesのancil-2000
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