ルビンスタイン・テイビ症候群
Rare genetic condition
Medical condition
ルビンスタイン・テイビ症候群
その他の名前広母指症候群またはルビンスタイン症候群[1]
ルビンスタイン・テイビ症候群の特徴的な顔貌を呈する小児
専門医学遺伝学 
原因16番染色体にあるCREBBP遺伝子、および/または22番染色体にあるEP300遺伝子の変異または欠失。

ルビンスタイン・テイビ症候群（RTS）は、低身長、中等度から重度の学習障害、特徴的な顔貌、そして幅広い母指と足の第一趾を特徴とする稀な遺伝性疾患です。 [2]この疾患のその他の特徴は、患者によって異なります。これらの特徴は、16番染色体に位置するCREBBP遺伝子、および／または22番染色体に位置するEP300遺伝子の変異または欠失によって引き起こされます。[3]

この疾患は常染色体優性遺伝で遺伝する場合もありますが、多くの場合は新生突然変異で発症します。出生数125,000～300,000人に1人の割合で発症すると推定されています。

プレゼンテーション

顔の特徴（A）、左手と左足（B、C）、そして両手のX線写真（D）では、親指が短く幅広であることが分かります。（四肢奇形および骨格形成異常）

ルビンスタイン・テイビ症候群は出生時から現れ、通常は身体的および認知的成長の遅れが特徴です。[要出典]

この障害の典型的な特徴は次のとおりです。

  • 幅広い親指と幅広い第1趾と第5指の斜指症[4]
  • 知的障害
  • 身長が低く、骨の成長が悪く、頭が小さい
  • 男性の停留精巣
  • 目、鼻、口蓋に関わる異常な顔貌
  • これらの患者では麻酔が危険な場合があります。「医学文献によると、ルビンスタイン・テイビ症候群の患者は、特定の筋弛緩薬（サクシニルコリン）および特定の麻酔薬の投与に伴い、呼吸困難や不整脈などの合併症を呈する場合があります。麻酔薬またはサクシニルコリンの投与が必要な状況（外科手術など）は、熟練した専門家（麻酔科医）による綿密なモニタリングが必要です。」[5]一次文献によると、これらの小児は心臓の物理的異常および伝導異常の発生率が高く、心機能亢進薬の投与によって予期せぬ結果が生じる可能性があります。[6] British Journal of Anaesthesia誌の編集記事では、顔面および気道構造の変化により麻酔中の気道確保が困難になることについて論じられていますが、合併症は少数例にしか見られず、手術室における通常の気道確保法で効果が得られているようです。彼らは、麻酔計画のためにルビンスタイン・テイビ症候群の患者を個別に綿密に評価することを推奨した。[7]

2009年の研究では、RTSの子供は過体重、注意持続時間の短さ、運動常同症、協調運動障害を示す傾向があることが示されました。この研究では、特定されたCREBBP遺伝子が運動技能の学習を阻害しているという仮説が立てられました。[8]他の研究では、長期記憶（LTM）障害との関連が示されています。[9] [10]

RTSは、CREBBP遺伝子のヘテロ接合性病原性変異が同定された場合に診断されます。常染色体優性遺伝形式をとりますが、ヘテロ接合性変異を有する個体が生殖細胞系列モザイクを呈する症例も報告されています。この疾患は男女ともに発症率が高く、他の疾患や発達障害と誤診されることがよくあります。[要出典]

遺伝学

ルビンスタイン・テイビ症候群は常染色体優性遺伝します。

ルビンスタイン・テイビ症候群は、多くの場合、染色体セグメント16p13.3に関連する微小欠失症候群であり、 CREBBP遺伝子の変異を特徴とする。[11] [12]染色体のこの部分からさまざまな量の物質が欠失し、それが様々な生理学的症状の原因となる。[13]

CREBBP遺伝子は、他の多くの遺伝子の活性を制御するのに役立つタンパク質を生成します。CREB結合タンパク質と呼ばれるこのタンパク質は、細胞の成長と分裂の調節に重要な役割を果たし、正常な胎児発育に不可欠です。CREBBP遺伝子の1つのコピーが欠失または変異すると、細胞はCREB結合タンパク質を通常の半分の量しか生成できなくなります。このタンパク質の量が減少すると、出生前後の正常な発達が阻害され、ルビンスタイン・テイビ症候群の徴候や症状を引き起こします。[14]

22q13.2染色体に位置するEP300遺伝子の変異は、ルビンスタイン・テイビ症候群の症例のごく一部に関与しています。[3] これらの変異により、各細胞で遺伝子のコピーが1つ失われ、p300タンパク質の量が半減します。変異によっては、非常に短く機能しないp300タンパク質が生成されますが、他の変異では、遺伝子のコピー1つがタンパク質を全く生成できなくなります。p300タンパク質の量の減少がルビンスタイン・テイビ症候群の特定の症状にどのようにつながるのかは研究者には解明されていませんが、EP300遺伝子のコピー1つの喪失が正常な発達を妨げることは明らかです。[要出典]

CREBBPとp300は、それぞれ相同遺伝子CREBBPとEP300のタンパク質産物である。これらの関連タンパク質は両方ともp300-CBPコアクチベーターファミリーの典型的なメンバーであり、ブロモドメインとヒストンアセチルトランスフェラーゼドメインを持ち、様々な遺伝子特異的転写因子だけでなく、一般的な転写因子にも結合することができる。[15] RTS患者由来の細胞株は、複数のヒストンタンパク質、特にヒストン2Aとヒストン2Bのアセチル化が減少していることから、[16]この疾患の原因が転写の制御機構の問題にあることが示唆されている。[17] CREBBPとp300の機能は広範囲で重複しているが、遺伝子発現に対してコアクチベーター特異的な効果を持つ。[18] これらのタンパク質は転写伸長も促進する可能性がある。[19]

RTS症状を示す症例の約3分の1では、 CREBBP遺伝子もEP300遺伝子も病気の原因ではないようです。[3]

実験研究を行うためのマウスモデルが特定されました。このマウスはヒトと同様のRTSの臨床症状を示し、このモデルは将来の研究の基盤となりました。[20]

診断

RTSは臨床的特徴から診断でき、遺伝子検査によって確定診断が可能です。しかし、症例の30%では遺伝的根拠が不明です。[21]

処理

RTSを治癒または改善する治療法は存在しません。しかし、患者の症状を管理・軽減する方法は存在します。RTSの症状は多岐にわたるため、患者はそれぞれの症状に特化した専門医に紹介されます。認知発達に問題のある患者は、通常、特別支援教育プログラムや言語療法を受けます。心臓、歯、聴覚、腎臓の異常については、定期的な検査とモニタリングが必要です。 患者とその家族には、遺伝カウンセリングも推奨されています。 [22]

歴史

ルビンシュタイン・タイビ症候群は、1957年にギリシャの医師団の医師であるミハイル、マツォカス、テオドロウによってフランスの整形外科医学雑誌で初めて非公式に言及されました。この医学雑誌には、親指が極度に曲がっている/反っている、長い鼻、筋緊張低下、そして身体的および精神的発達不全を伴う7歳の男児の症例が報告されました。この時点では、ギリシャの医師によって言及された症例研究は、これらの特定の身体的および精神的特徴を持つ子供の症例が他に報告されていなかったため、例外的であると考えられていました。この症候群を発見したと認められ、その名前の由来となった医師たちは、発見当時はこの雑誌を知りませんでした。しかし、1957年にフランスの整形外科医学雑誌に報告された症例が、RTSの最初の症例報告である可能性が高いことが認められています。[要出典]

アメリカの小児科医、ジャック・ハーバート・ルビンスタイン博士は、1958年に顔面と指先に異常な所見を示した3歳の女児を診察したと報告しました。同年、ルビンスタイン博士は同様の特徴を持つ別の子供、7歳の男児を診察していました。無関係な2つの症例の間に驚くべき類似点を感じ取ったルビンスタイン博士は、1959年から1960年にかけて、これら2つの症例に関する写真と情報を米国の他の診療所に配布しようと試みました。ルビンスタイン博士はハーバード大学医学部を卒業し、ハミルトン郡精神薄弱者診断クリニックの院長を務めました。この新しい症候群が発見される以前から、彼は長年にわたり小児の行動・発達に携わってきました。[要出典]

1961年、イラン系アメリカ人の小児放射線科医、フーシャン・タイビ博士は、ルビンシュタインが報告した症候群と同一の症状を有すると思われる3歳の男児を診察したと報告しました。1963年の夏、タイビ博士は、幅広い親指と足の親指、異常な顔貌、知的障害などの特徴を持つ7人の子供を診察したと報告しました。これらの所見は、これらの特徴を症候群として記録した『American Journal of Diseases of Children』誌に掲載されました。フーシャン・タイビ博士はテヘラン大学医学部を卒業し、保健省に勤務しました。その後、オクラホマ州とインディアナ州で小児放射線学の教育と診療に従事しました。彼は同僚と共に3つの新しい症候群を特定しており、そのうちの1つがルビンシュタイン・タイビ症候群です。[要出典]

1992年、ルビンスタイン・テイビ症候群のマーカーとなる最初の遺伝子異常が特定されました。これらの異常は、16番染色体または22番染色体のいずれかに影響を及ぼすと言われています。変異の影響を受ける染色体によって、発症するルビンスタイン・テイビ症候群の種類が決まります。16番染色体のCREBBP遺伝子の変異は、RTSの第一型（最も一般的）を引き起こします。一方、 22番染色体のEP300遺伝子の変異は、RTSの第二型の特徴です。[要出典]

参照

参考文献

  1. ^ オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：ルビンスタイン・テイビ症候群 - 180849
  2. ^ ペトリジ、F;ダウワース、HG;ロードアイランド州ブロー。ジャイルズ、RH。ファン・デル・スマグト、JJ;ウォラースタイン、R;マースウィンケル・ムーイPD。ファン・カルネベーク、CD;ファン・オメン、GJ;ファン・ハーリンゲン、A;ルービンシュタイン、JH;サール、HM。ヘネカム、RC;ピーターズ、DJ。ミネソタ州ブルーニング（2000 年 3 月）。 「ルビンシュタイン・タイビ症候群の診断分析: 微小欠失の検出と少数のタンパク質切断変異には 5 つのコスミドを使用する必要があります。」医学遺伝学ジャーナル。37 (3): 168–76 .土井:10.1136/jmg.37.3.168。PMC  1734540。PMID  10699051。
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  4. ^ ヘネカム RC (2006 年 9 月)。 「ルビンシュタイン・タイビ症候群」。ユーロ・J・フム・ジュネ。14 (9): 981–985。土井: 10.1038/sj.ejhg.5201594。PMID  16868563。
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    • テネシー大学医学部小児科、テネシー州チャタヌーガ
  22. ^ 「ルビンスタイン・テイビ症候群」. NORD (National Organization for Rare Disorders) . 2020年5月6日閲覧。
ウィキメディア・コモンズには、ルビンスタイン・テイビ症候群に関連するメディアがあります。
  • GeneReview/UW/NIHのルビンスタイン・テイビ症候群に関するエントリ
  • ORPHAnetにおける16p13.3微小欠失によるルビンスタイン・テイビ症候群
  • RTSサポートグループ情報冊子
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