SARM1
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子

SARM1
識別子
エイリアスSARM1、MyD88-5、SAMD2、SARM、滅菌アルファおよびTIRモチーフを含む1、hHsTIR
外部IDオミム：607732; MGI : 2136419;ホモロジーン：9015;ジーンカード：SARM1; OMA :SARM1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

23098

237868

アンサンブル

ENSG00000004139

ENSMUSG00000050132

ユニプロット

Q6SZW1
Q0D2N8

Q6PDS3

RefSeq (mRNA)

NM_015077

NM_001168521
NM_172795

RefSeq（タンパク質）

NP_055892
NP_055892.2

NP_001161993
NP_766383

場所（UCSC）17章: 28.36 – 28.4 Mb11章: 78.36 – 78.39 MB
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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滅菌αおよびTIRモチーフ1は、ヒトにおいてSARM1遺伝子によってコードされる酵素である。これは、Toll/インターロイキン受容体-1（TIR）ファミリーの中で最も進化的に保存されたメンバーである。 [5] [6] SARM1のTIRドメインは、古細菌、植物、線虫、ショウジョウバエ、そしてヒトから高度に保存された固有のNADase酵素活性を有する。[7] [8] [9]哺乳類において、SARM1はニューロンで高度に発現しており、細胞体と軸索の両方に存在し、ミトコンドリアと関連する可能性がある。[10]

関数

SARM1は免疫の文脈ではToll様受容体 アダプタータンパク質として研究されてきたが、哺乳類で最もよく研​​究されている機能は代謝ストレスのセンサーおよび神経細胞体と軸索の死の執行者としてのものである。 [5] [11] [12] [13] [14] [15] SARM1は神経系で高く発現しているため、SARM1の研究のほとんどはニューロンの変性に焦点を当てているが、一部のSARM1は他の組織、特にマクロファージやT細胞にも見られる。[16] [17] cADPRまたはNAADPを生成することにより、SARM1はCD38に類似したCa 2+シグナル伝達酵素として機能する可能性がある。[18] [19] [20] [21] [22]

酵素活性の調節

SARM1のTIRドメインは、 NAD +またはNADPを加水分解し、NAD +またはNADPを環化してcADPRまたはcADPRPを形成し、NAD +またはNADPと遊離ピリジンとのトランスグリコシド化（塩基交換）によりNAADPなどの分子を形成できる多機能NAD ( P)ase酵素である。[6] [8] [23] [20] [ 24 ] [21] [25] NAD +の場合、SARM1のトランスグリコシド化（塩基交換）活性は単純なピリジンを超えて、多くの複素環式求核塩基を含む。[26]

SARM1の酵素活性は、ニコチンアミド、NADP、ニコチン酸リボシドなどの天然に存在する代謝物によってTIRドメインオルソステリック部位で制御される可能性がある。 [6] [21] [27]非内因性の小さな化学分子も、オルソステリック部位またはその付近でSARM1の酵素活性を阻害することが示されている。[26] [28] [29] [30] [31]

さらに、SARM1の酵素活性はARMドメインのアロステリック部位によって制御され、NMNまたはNAD +に結合できます。[13] [26]細胞内のNMN / NAD +の比率がSARM1の酵素活性を決定します。 [13] [21] [32] [33] [34] NMNの化学的に修飾された細胞透過性バージョンであるCZ-48は、このアロステリック領域と相互作用してSARM1を活性化する可能性があります。[20] [35]長年研究されてきた2つの神経毒であるVacorと3-アセチルピリジンは、SARM1を活性化することで神経変性を引き起こします。Vacorと3-アセチルピリジンはどちらもNAMPTによって修飾され、SARM1のアロステリックARMドメイン領域に結合してTIRドメインNADase活性を活性化するモノヌクレオチドバージョン（Vacor-MNまたは3-AP-MN）になります。[36] [37] NAD +レベルが低い場合、ニコチン酸モノヌクレオチド（NaMN）はアロステリック領域に結合してSARM1の活性を阻害することができるため、[38] NaMNの前駆体であるニコチン酸リボシド（NaR）でニューロンを処理し、NAMPTを阻害することで強力な軸索保護が得られることが説明される。[39]化学的スクリーニング手法では、SARM1のアロステリックARMドメイン領域の共有結合阻害剤も同定されている。[24] [40]

MAPキナーゼ経路などの他の変性促進シグナル伝達経路もSARM1の活性化と関連付けられている。MAPKシグナル伝達はNMNAT2の消失を促進し、それによってSARM1の活性化を促進することが示されている。[41] [42] [43] SARM1の活性化はMAPキナーゼカスケードも引き起こすことから、何らかのフィードバックループが存在する可能性が示唆される。[44]

ヒトの疾患との関連性

SARM1 経路が人間の健康に及ぼす可能性のある影響は、神経変性の動物モデルで見つかるかもしれません。SARM1 の喪失は、外傷性脳損傷のモデルで神経保護作用を示します。[45] [46] [47 ] [48 ] [49] [31] [50] [51]化学療法誘発性神経障害、[52 ] [ 53] [54] [29] [55] [56] [ 31]糖尿病性神経障害、[56] [57]変性眼疾患、[58 ] [59] [60] [61] [ 62] [63] [64]薬剤誘発性シュワン細胞死、[65]シャルコー・マリー・トゥース病、[66]および遺伝性痙性対麻痺[ 67]

SARM1遺伝子の機能喪失型対立遺伝子はヒト集団にも自然に存在し、様々な神経疾患に対する感受性を変化させる可能性がある。[68]

SARM1活性の重要な調節因子をコードするヒトNMNAT2遺伝子の特定の変異は、ワラー変性のメカニズムと2つのヒト神経疾患（胎児性無動変形配列[69]と小児期発症型多発神経炎および肢端紅痛症[70]）との関連を明らかにした。筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者において、恒常的なNADase活性を有するSARM1タンパク質をもたらすヒトSARM1遺伝子の変異が報告されている。[71] [72]

ワラー変性経路

SARM1タンパク質は、ワラー変性経路において中心的な役割を果たしている。この遺伝子のワラー変性経路における役割は、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster） の変異誘発スクリーニングにおいて初めて同定された[11]。その後、マウスにおける相同遺伝子の遺伝子ノックアウト実験では、切断された軸索に対してWld S変異（ワラー変性の遅延を引き起こすマウス変異）に匹敵する強力な保護効果が示された[11] 。 [12]ヒトiPSC由来ニューロンにおけるSARM1の欠損も軸索保護作用を示す[73] 。

SARM1タンパク質は、ミトコンドリア局在シグナル、アルマジロ（ARM） / HEATモチーフからなる自己阻害N末端領域、多量体化を担う2つの不稔性アルファモチーフドメイン（SAM）、および酵素活性を有するC末端Toll/インターロイキン-1受容体（TIR）ドメインを有する。[12] SARM1の機能単位は八量体リングである。[74]健康なニューロンにおいて、SARM1の酵素活性は、ARM-ARM、ARM-SAM、およびARM-TI​​Rドメイン間の分子内および分子間相互作用、ならびに八量体リングの二重鎖間の相互作用を介して、主に自己阻害される。[75] [35] [15] [14] [13] [76]

SARM1の酵素活性は、別の軸索酵素であるNMNAT2の活性に決定的に調整されています。NMNAT2は軸索内の不安定なタンパク質であり、軸索損傷後に急速に分解されます。[77] NMNAT2は、 ATPを使用してニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）をNAD +に変換するトランスフェラーゼです。驚くべきことに、マウスでのNMNAT2の遺伝子喪失は胚致死につながりますが、SARM1の遺伝子喪失によって完全に回復できることから、SARM1はNMNAT2の下流で作用することが示されています。[78]そのため、軸索損傷後にNMNAT2が分解されると、SARM1が活性化されます。逆に、Wld Sタンパク質（機能的なNMNAT1を含む）、軸索を標的としたNMNAT1、またはNMNAT2自体の過剰発現は、軸索を保護し、SARM1が活性化されるのを防ぐことができます。[79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87]これらの発見は、損傷後にNMNAT2が分解されると増加するはずのNMNAT2の基質NMNが、SARM1を介して軸索変性を促進できるという仮説とその後の実証につながった。[88] [89]さらなる研究で、NMNがSARM1の酵素活性を活性化できることが明らかになった。[20] [35]構造的、生化学的、生物物理学的、および細胞アッセイの組み合わせにより、SARM1はNMN/NAD +の比率を感知することによってNMNAT活性に調整されていることが明らかになった。[13]この比率は、 NMNまたはNAD +のいずれかに結合できるSARM1のARMドメイン領域のアロステリック領域によって感知される。 NAD +結合はSARM1の自己阻害状態と関連しているが[13] [14] [15]、NMNがアロステリック領域に結合するとARMドメインの構造変化が起こり、SARM1のTIRドメインの多量体化と酵素活性化が可能になる。[13] [26] [33] [34]

SARM1 の活性化は、損傷した軸索の遠位部で局所的にNAD +レベルの急速な低下を引き起こし、その後軸索が変性します。 [90]この NAD +レベルの低下は、後に SARM1 のTIR ドメインが固有の NAD +切断活性を持つためであることが示されました。[6] SARM1 は NAD + をニコチンアミドとアデノシン二リン酸リボース(ADPR)に 加水分解したり、環状 ADPR (cADPR) を生成したり、ADPR とニコチンアミドのような遊離ピリジン環を含む塩基との塩基交換反応を媒介したりできます。[6] [19] [20] [21] SARM1 の NADase 活性の活性化は、NAD +レベルを低下させてワラー変性経路を開始するために必要かつ十分です。 [90] [6] NAD +の減少に続いてATPの枯渇、ミトコンドリアの運動と脱分極の障害、カルシウム流入、ホスファチジルセリンの外在化、そして壊滅的な軸索の自己破壊に先立つ膜透過性の喪失が起こる。[91]

ニューロンにおけるNMNAT2の喪失によるSARM1の活性化は、末梢神経系の マクロファージや中枢神経系の アストロサイトおよびミクログリアからの変性神経炎症反応も誘発する。[92] [93] [信頼できない情報源]

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  • SARM1（Wikigenes共同出版）
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