セトックス
セトックス
識別子
エイリアスSETX、ALS4、AOA2、SCAR1、bA479K20.2、セナタキシン、Sen1、SCAN2、STEX
外部IDオミム: 608465 ; MGI : 2443480 ;ホモロジーン: 41003 ;ジーンカード：SETX ; OMA : SETX - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

23064

269254

アンサンブル

ENSG00000107290

ENSMUSG00000043535

ユニプロット

Q7Z333

A2AKX3

RefSeq (mRNA)

NM_015046 NM_001351527 NM_001351528

NM_198033 NM_177365

RefSeq（タンパク質）

NP_055861 NP_001338456 NP_001338457

NP_932150

場所（UCSC）9章: 132.26 – 132.35 MB2章: 29.01 – 29.07 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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おそらくヘリカーゼであるセナタキシンは、ヒトではSETX遺伝子によってコードされている酵素である。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

この遺伝子はセナタキシンという302kDaのタンパク質をコードしている[ 8 ]

シーケンスと構造

ヒトSETXと酵母Sen1の間には高い相同性がある。酵母のSen1はRNA/DNAヘリカーゼであり、これらの遺伝子間の高度に保存された配列、特にヘリカーゼドメインは、ヒトのSETXが遺伝子発現とゲノム安定性の維持において同様の役割を果たしている可能性を示している。Sen1では、N末端はRNAポリメラーゼII、リボヌクレアーゼIII、およびNER因子Rad2/XPGのC末端ドメインと相互作用することが分かっている。一方、C末端はDNA/RNAヘリカーゼ活性をコードしている。[ 9 ] 同様に、SETXはセナタキシンタンパク質をコードしており、そのN末端は他のタンパク質との相互作用に関与している可能性が高い。セナタキシンはRNAポリメラーゼIIおよびポリ(A)結合タンパク質と相互作用する。C末端には、セナタキシンのDEADボックスヘリカーゼドメインがある。[ 10 ]

関数

セナタキシンは体内の多くの組織に広く発現しているものの、その細胞内における役割は完全には解明されていない。しかしながら、近年の研究とSETXホモログの解析に基づくと、セナタキシンはDNA損傷応答（DDR）の必須構成要素として、Rループの解消、転写終結、そしてゲノム安定性の維持に重要な役割を果たしていると考えられている。[ 11 ]

SETXはDNA損傷修復に関与し、DNA損傷応答において他のタンパク質と働くことでゲノム安定性を維持していると考えられている。Rループは、特定の遺伝子座で転写と複製が同時に起こる場合など、複製ストレスによって生じることがある。これは長い遺伝子の転写に1回の複製ラウンドよりも長い時間がかかることがあるため、長い遺伝子を転写するときによく起こる。レプリソームと転写機構が衝突すると、Rループが形成され、二本鎖切断が形成されることがある。[ 12 ]これらの衝突部位で、SETXはDNA損傷のマーカーである53BP1と共局在することが示された。[ 13 ]さらに、SETXは相同組み換え修復を促進し、転座を防ぐことが観察された。[ 14 ] DNA損傷修復におけるSETXの役割をさらに裏付けるように、SETXは他の多くのDDR因子と共局在する。例えば、BRCA1はRループを除去するためにSETXをリクルートすることも示されており、Rループ構造の一部である脆弱な一本鎖DNAの結果として生じるDNA変異を防ぐ。[ 15 ] SETXは、相同組み換えによる二本鎖切断修復に重要なタンパク質であるRAD51のロードに関与することで、二本鎖切断修復に関与している可能性がある。[ 16 ]

さらに、セナタキシンは転写終結に関与している可能性がある。一部の哺乳類遺伝子の3'末端には、ポリアデニル化部位の後にRループが多数存在する。RループはRNAポリメラーゼIIの活性を阻害することで転写終結に関与すると考えられている。RNA-DNAヘリカーゼ活性を持つセナタキシンタンパク質とヒトヘリカーゼDHX9はRループを分解することができる。これにより、エキソヌクレアーゼであるXRN2が3'末端ポリアデニル化部位にアクセスし、3'転写産物を分解する。これが最終的に転写終結につながる。[ 17 ]

臨床的意義

SETXは、若年性運動失調症2型（AOA2）および若年性筋萎縮性側索硬化症（ALS4）で変異していることが判明しました。[ 18 ] ALS4細胞では、SETXが変異してヘリカーゼ機能が強化され、Rループレベルが通常よりも低下し、TGF-βシグナル伝達に異常が生じてニューロン死を引き起こします。[ 19 ] AOA2細胞では、セナタキシンの機能喪失と異常に高いRループレベルが見られます。[ 20 ] AOA2やALS4などの神経疾患では、タンパク質凝集体の異常な蓄積が頻繁に見られ、SETXはタンパク質凝集体の除去に関与する遺伝子を制御することでオートファジーに重要な役割を果たす可能性があることが研究で示されています。[ 21 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000107290 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000043535 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Chance PF, Rabin BA, Ryan SG, Ding Y, Scavina M, Crain B, et al. (1998年3月). 「常染色体優性遺伝形式の若年性筋萎縮性側索硬化症の遺伝子と染色体9q34の連鎖」 . American Journal of Human Genetics . 62 (3): 633–40 . doi : 10.1086/301769 . PMC 1376963. PMID 9497266 .  
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さらに読む

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