ナトリウム結合モノカルボン酸トランスポーター1
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子

SLC5A8
識別子
エイリアスSLC5A8、AIT、SMCT、SMCT1、溶質キャリアファミリー5メンバー8
外部IDオミム：608044; MGI : 2384916;ホモロジーン: 64832;ジーンカード：SLC5A8; OMA :SLC5A8 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

160728

216225

アンサンブル

ENSG00000262217
ENSG00000256870

ENSMUSG00000020062

ユニプロット

Q8N695

Q8BYF6

RefSeq (mRNA)

NM_145913

NM_145423

RefSeq（タンパク質）

NP_666018

NP_663398

場所（UCSC）12章: 101.16 – 101.21 Mb10章: 88.72 – 88.77 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ナトリウム共役モノカルボン酸トランスポーター1（SMCT1）およびナトリウム共役モノカルボン酸トランスポーター2（SMCT2）は、溶質輸送体ファミリーに属する細胞膜 輸送タンパク質です。これらのタンパク質は、特定の短鎖脂肪酸（SC-FA）の陰イオン形態（共役塩基を参照）と結合したナトリウム陽イオンを、細胞外から細胞内へ細胞膜を通して輸送します。例えば、プロピオン酸（CH
3CH
2二酸化炭素
2H ) の陰イオン性「プロピオン酸」形態（すなわち、CH
3CH
2二酸化炭素−
2) はナトリウム陽イオン (Na + )とともに細胞外液からSMCT1 発現細胞の細胞質に共輸送されます。[5] モノカルボン酸トランスポーター(MCT) も溶質キャリアファミリーの輸送タンパク質です。これらは、プロトン陽イオン (H + )とともにさまざまな化合物の陰イオン形態を細胞内に共輸送します。[6] 14 個の MCT のうち 4 個、すなわちSLC16A1 (すなわち MCT1)、SLC16A7 (すなわち MCT22)、SLC16A8 (すなわち MCT3)、およびSLC16A3 (すなわち MCT4) は、SMCT が細胞内に輸送するのと同じ SC-FA 陰イオンの一部を輸送します。[7] [8] SC-FA は輸送タンパク質とは無関係に細胞内に拡散しますが、組織で通常発生するレベルでは、はるかに大量の SC-FA が SC-FA トランスポーターを発現する細胞に運ばれます。[5] [6]

ヒトのSMCT1およびSMCT2タンパク質は、通常、それらの産生を担う遺伝子の名前、すなわちそれぞれSLC5A8およびSLC5A12で呼ばれる。[9]ヒトのSMCT1遺伝子、すなわちSLC5A8遺伝子は、 12番染色体の「q」（長腕）の23.1番目の位置に位置する（12q23と表記される）。[5] SMCT2の遺伝子、すなわちSLC5A12遺伝子は、 11番染色体のp（短腕）の14.2番位置に位置しています（染色体11p14.2と表記）。[10] SMCT1およびSMCT2タンパク質は、それぞれ618個（https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q8N695/entry）および618個[10]の アミノ酸から構成され、アミノ酸レベルで57%の同一性を有しています。[9]（動物タンパク質は、ヒトタンパク質と同様に、ここではSMCT1およびSMCT2と呼ばれ、その遺伝子はそれぞれSlc8a5およびSlc5a12と呼ばれています。）SMCT1と比較して、SMCT2に関する研究報告ははるかに少ないです。[8]

SC-FA は、食事と、おそらくもっと重要なのは腸内細菌からの放出という 2 つの供給源から生じます。腸内の SC-FA は腸壁に拡散し、SMCT1 保有細胞に入り、血液中に拡散します。これらの SA-FA は、腸壁や体全体の細胞のエネルギー源となります。[11]吸収された SC-FA は、体全体で SC-FA受容体1 、遊離脂肪酸受容体 2、またはヒドロキシカルボン酸受容体 2 のいずれかを発現している細胞のさまざまな機能も刺激します。(SC-FA によるこれらの受容体の活性化によって引き起こされる機能については、「遊離脂肪酸受容体 2の機能」 、「遊離脂肪酸受容体 3 の機能」、および「ヒドロキシカルボン酸受容体 2 の機能」を参照してください。) [12] [13] [14]このように、SMCT1 は栄養効果と広範囲の刺激効果を持つ腸内の SC-FA を取り込むように機能します。[15] SMCT1には他の機能もある。腎臓[16]と唾液腺[15]のSMCT1発現細胞はそれぞれ尿と唾液中に含まれる短鎖脂肪酸を回収する。これらの短鎖脂肪酸は、そうでなければ無駄に廃棄される。さらに、細胞内に入り込んだ短鎖脂肪酸は、前述の3つの短鎖脂肪酸受容体とは独立して細胞反応を誘発するシグナル伝達経路を活性化することができる。 [17]これは、腎臓細胞中の高濃度SMCT1が糖尿病性腎疾患を改善するメカニズムであると考えられる。[18]また、高濃度SMCT1が乳がん、膵臓がん、肺がん、脳がん、甲状腺がん、胃がん、前立腺がん、頭頸部がんの発生や進行を抑制することが明らかになっているのも、このメカニズムによるものと考えられる。しかし、これらの抗癌効果は、主に、これらの癌組織の正常細胞と比較して、癌細胞がSMCT1タンパク質の形成を指示するメッセンジャーRNA（mRNA）の発現レベルが低いことを明らかにした研究に基づいています。これらの研究のほとんどは、SMCT1タンパク質のレベルを測定したものではなく、SMCT1 mRNAのレベルに基づいて推定したものです。[11] [19] [20] [21]研究では、mRNAのレベルとそのタンパク質のレベルの関係は大きく異なる可能性があることが示されています。つまり、SMCT1 mRNAのレベルは必ずしもSMCT1タンパク質レベルの良い指標とは限らないということです。[22]このことと、結腸がんおよび膵臓がんに関する研究での矛盾する結果は、これらのがんにおける SMCT1 タンパク質の役割についてさらなる調査が必要であることを示しています。

SMCT1を発現する細胞および組織

SMCT1 mRNAやタンパク質を発現している細胞や組織には、ヒト、マウス、[23]およびラットの腸骨および結腸の腸管上皮細胞（すなわち、単純円柱 上皮細胞） 、マウスの骨格筋[24]、マウス、ラット、ウサギ、[9 ]およびヒトの近位尿細管のS2およびS3セクションの腎刷子縁細胞と髄質の細胞、マウスの唾液腺の細胞、[ 15 ]マウスおよびラットの脳のさまざまな領域のニューロンとラット脳のアストロサイト[26] 、マウスの眼の神経節細胞層、内顆粒層、内網状層、外網状層、光受容体内節、および網膜色素上皮の細胞などがあります。[27]下記の癌研究で示されているように、ヒト、マウス、ラット、および/またはウサギは、正常な乳房、膵臓、肺、脳、甲状腺、胃、前立腺、および特定の頭部および頸部組織でSMCT1 mRNAおよび/またはタンパク質を発現しています。[11] [19] [20]

SMCT1によって輸送されるか、SMCT1を阻害する薬剤

SMCT1が細胞内に輸送するSC-FAには、酪酸、プロピオン酸、乳酸、酢酸、[5] [9] ピルビン酸、[9] β-ヒドロキシ酪酸の陰イオン形態が含まれる。[11] SMCT1はまた、ニコチン酸[9]、環状アミノ酸の ピログルタミン酸[5] 、安息香酸[11]、およびジクロロ酢酸、ブロモピルビン酸、メサラジン（5-アミノサリチル酸とも呼ばれる）[5]、サリチル酸[ 11] およびβ-ヒドロキシβ-メチル酪酸[28 ]などの薬理学的および治療学的薬物の陰イオン形態を輸送する。この輸送は、少なくとも2つのNa +陽イオンと1つのカルボキシレートを含む陰イオン化合物が細胞内に通過する電気発生共輸送プロセスである。 [5] SMCT2も同様に上記のSC-FA酸を細胞内に輸送するが、その親和性はSMCT1よりも低い。[7] [9]イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬はSMCT1に結合するが、輸送されない。しかし、これらの結合は、陰イオン性SC-FA、そしておそらくSMCT1が通常細胞内に輸送する他の陰イオン性化合物の結合と輸送を阻害する。[11]（以下、SMCT1によって輸送される薬剤の酸名は、実際に細胞内に侵入するのは陰イオン性SC-FAであるという理解のもとで使用する。）

SMCT1の機能

消化管

消化管内の細菌は、酪酸、プロピオン酸、乳酸、酢酸、[5]、β-ヒドロキシ酪酸[29]など、さまざまなSC-FAを生成して放出します。これらの細菌によって放出されたSC-FAは、宿主の食事中のものと同様に、腸壁に拡散し、SMCT1を発現する細胞に輸送されます。 [5] SMCT1発現細胞は、小腸の遠位端から結腸の遠位端までの腸上皮に存在します。 [23] [30]げっ歯類とヒトの研究では、輸送されたSC-FAは、1)内皮細胞によってエネルギーとして代謝され、腸壁の特定の白血球を刺激します。2 )門脈系に拡散して肝細胞に入り、エネルギーとして使用するか、より長鎖の脂肪酸に変換して貯蔵します。[23] [31]および3)は肝臓から全身循環に移行し、そこでエネルギー源として機能し、上記の3つのSC-FA受容体のいずれかを発現する細胞の幅広い機能を調節します。[12] [13] [14]

腎臓

ある研究では、マウスの腎皮質近位尿細管と髄質、およびウサギの腎刷子縁でSMTC1 mRNA が検出されました。ウサギの腎臓刷子縁から単離された小胞は乳酸を活発に取り込み、間接的な研究に基づいて他の短鎖脂肪酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸も取り込みました。[16] 2 番目の研究では、マウスの腎皮質、尿細管、髄質で SMTC1 タンパク質と mRNA が検出されました。この研究では、 Slc8a5遺伝子のノックアウトにより SMTC1 を欠損したマウスでは、尿中の乳酸値が大幅に上昇することも示されました。この研究は、マウスの腎臓が尿から乳酸、およびおそらく他の短鎖脂肪酸を吸収するために SMCT1 タンパク質が不可欠であることを示し[16]しかし、マウスにおけるSlc8a5遺伝子ノックアウト研究では腎臓障害は検出されなかった。[15]

さらなる研究で、糖尿病性腎疾患患者から採取した腎生検標本の近位尿細管の刷子縁で SMTC1 タンパク質が検出されました。これらの患者の腎生検における SMCT1 タンパク質のレベルは、腎臓がん (このがんは分析に付随して発生したものと考えられました) 患者の正常腎組織の生検におけるレベルよりも 78.6% 低かったです。この研究ではまた、ストレプトゾトシン誘発性2 型糖尿病および関連する糖尿病性腎疾患のマウスモデルで、1) 2 型糖尿病マウス (T2D マウス) は対照マウスよりも腎臓の SMCT1 mRNA レベルが低かったこと、2)尿細管のSlc5a8遺伝子がノックアウトされ、したがって SMCT1 タンパク質を欠くT2D マウスは、この遺伝子がノックアウトされていない T2D マウスよりもはるかに重篤な腎疾患を発症したことも判明しました。3) Slc5a遺伝子を含むアデノ随伴ウイルスベクターを導入した2型糖尿病マウスは、SMCT1の発現レベルが上昇し、腎疾患が顕著に改善した。4 )経口1,3-ブタンジオール（肝臓でβ-ヒドロキシ酪酸に変換される）を投与された2型糖尿病マウスは、未投与のマウスよりも腎障害が軽度であった。[18] 5 )糖尿病患者100名を対象とした研究では、血清中の酢酸または酪酸値が高いほど、糖尿病関連腎疾患を発症する可能性が低いことがわかった。[32]これらの知見は、腎臓のSMTC1レベルが低いことが、2型糖尿病のマウスおよびヒトの腎障害の重症度と関連していることを示している。短鎖脂肪酸であるβ-ヒドロキシ酪酸に変換される1,3-ブタンジオールは、マウスの糖尿病関連腎疾患を改善した。[18]また、血清中の酢酸または酪酸値が高い糖尿病のヒトは、糖尿病関連腎疾患を発症する可能性が低い。[32]この研究は、糖尿病患者をSC-FAで治療することで糖尿病の発症リスクが低減するか、糖尿病に伴う腎障害に効果的な治療法となるかを判断するために、今後の研究が必要であることを示唆している。[18] [32]

唾液腺

ある研究によると、SMTC1タンパク質はマウスの耳下腺の介在管および腺房、ならびに顎下腺の腺房の細胞で発現していることが示されています。Slc5a8遺伝子ノックアウトマウスは、ピロカルピン誘発唾液分泌試験において、正常マウスと比較して唾液中の乳酸濃度が有意に高かったことが示されました。これらの知見は、マウスの唾液腺細胞中のSMCT1が、唾液中の乳酸、そしておそらく他の短鎖脂肪酸（SC-FA）の再吸収を媒介していることを示唆しています。[15]この関係は、腎臓による尿中短鎖脂肪酸の取り込みに見られる関係と類似していると考えられます。

骨格筋

マウスの骨格筋細胞におけるSMCT1の機能は研究されていないが、乳酸の処理に関与している可能性が示唆されている。安静時の骨格筋細胞は乳酸を積極的に取り込み、エネルギー源として利用する。SMCT1は、これらの細胞へのこのエネルギー源の供給に寄与している可能性がある。[25]

大腸炎

デキストラン硫酸ナトリウム誘発性炎症性 大腸炎のマウスモデルにおいて、Slc5a8遺伝子ノックアウトマウスおよびコントロールマウスに、腸内SC-FA濃度を低下させる食事を与えた。Slc5a8遺伝子ノックアウトマウスは、コントロールマウスに比べ、はるかに重篤な大腸炎と、潜在的に前癌状態の大腸ポリープの数が増加した。この差は、通常食を与えられたマウスではそれほど顕著ではなかった。これらの知見は、1)このマウスモデルでは、主に腸内SC-FA濃度が低い状態で、腸内SC-FAの吸収により結腸の炎症とポリープ形成が抑制されること、2)このマウスモデルで大腸炎を抑制するためには、腸内SC-FA濃度が低いときにSMCT1が必要であること、[33]、3)腸内濃度が正常なときのSC-FAの吸収には、SMCT1に加えて他のSC-FAトランスポーターが関与している可能性があることを示している。[5] [33]いくつかの研究では、潰瘍性大腸炎またはクローン病型の大腸炎の患者は、健康な人と比較して、腸内のSC-FA産生細菌の数が減少し、それによってSC-FAのレベルが低下していることが報告されています。[23]最近の研究では、潰瘍性大腸炎の治療にプロバイオティクス（腸内のSC-FAレベルを上昇させる）を使用した公開済みの対照試験がレビューされました。この研究では、プロバイオティクスが臨床的寛解率を高め、患者の臨床症状を改善したというエビデンスの確実性は低いことがわかりました。これらの反応の程度は、潰瘍性大腸炎の治療に一般的に使用される薬剤である5-アミノサリチル酸によって達成されるものと同程度でした。この薬剤をプロバイオティクスと併用すると、どちらかの薬剤を単独で使用した場合よりも寛解率が高まるように見えました。[ 34]別の研究では、少数の患者（成人46名）を対象とした2つの対照試験を評価しました。[34]しかし、英国栄養士会が任命した専門家委員会は、プロバイオティクスを服用する群に無作為に割り付けた患者356人とプラセボを服用する群に無作為に割り付けた患者311人を分析した。委員会は、軽度活動性クローン病患者が通常の抗大腸炎薬と併用してプロバイオティクスを服用した場合、寛解率が向上したと結論付けた。この推奨の根拠となったデータは、中程度の質と評価された。[35]これらの知見は、マウスにおいて、特に腸管内SC-FSレベルが低い場合にSMCT1タンパク質が大腸炎の抑制に寄与することを示唆しており[33]、また、前述の2種類のヒト大腸炎において寛解をもたらす可能性もある。しかし、これらの研究はまた、マウスにおける知見とは異なり、ヒトのSMCT1保有腸管細胞は、腸管内SC-FAレベルが低い場合、これらの疾患において寛解を誘導できない可能性も示唆している[35] [36] 。

がん

結腸がん: 2003年にLiら[37]は、SMCT1 mRNAはヒトの正常結腸組織に存在するが、ヒト結腸がん組織64個中38個(59%)および培養結腸がん細胞株31個中23個(74.1%)には存在しないと報告した。(この研究ではSMCT1タンパク質レベルは測定していない。) ヒト結腸がん組織および特定の細胞株におけるSMCT1 mRNA発現の消失は、 SMCT1遺伝子のエクソン1のCpG部位の過剰メチル化と密接に関連しており、この部位には、この遺伝子の転写を開始してSMCT1 mRNAおよびタンパク質を形成する推定領域が含まれている。 [38]（CpG部位とは、シトシンヌクレオチド（すなわち「C」）とそれに続くグアニンヌクレオチド（すなわち「G」）がDNAの5'→3'方向に沿って直線的な塩基配列で繰り返されるDNA領域である。）この過剰メチル化は、DNA（シトシン-5）メチルトランスフェラーゼ1（すなわちDNM1）という酵素によって行われた。 [39] DNM1は、 CpG部位でシトシンをメチル化して5-メチルシトシンを形成し、これが近傍の遺伝子の発現を制御する。このような過剰メチル化が腫瘍抑制遺伝子で起こると、通常、その遺伝子の発現が阻害され、それによってこれらの遺伝子によって抑制されるはずの癌が促進される。[40]この研究は、SLC5A8遺伝子が大腸癌の発生を抑制する働きをするSMCT1タンパク質の形成を誘導し、したがってSLC5A8遺伝子が腫瘍抑制遺伝子であることを示唆している。[5] [19] [37]デュークス分類ステージC（局所進行リンパ節陽性だが遠隔転移なし）大腸がんと診断された113人の患者を対象とした研究では、SMCTタンパク質（SMCT1タンパク質と推定される）の発現レベルが高い腫瘍を持つ患者で生存期間が有意に長かった。[41]この研究では、SMCT1タンパク質がヒトの大腸がんの発生を抑制し[5] [37]、遠隔組織に転移していないヒトの大腸がんの進行を遅らせると結論付けられている。[41]しかし、別の研究では、1) Slc5a8遺伝子ノックアウトマウスは20ヶ月の観察期間中に大腸がんを発症せず、2) 3つの大腸癌形成モデル（アゾキシメタンまたはデキストラン硫酸のいずれかの大腸癌誘発物質を投与されたマウス、または腺腫性大腸ポリポーシス遺伝子の変異により遺伝的に癌を発症しやすいマウス（Apc mimマウス））において、 Slc5a8遺伝子ノックアウトマウスと対照マウスの間で形成された腫瘍数に差は認められなかった。したがって、SMCT1タンパク質の完全な欠損は、マウスの自然発生的な大腸癌に対する感受性を増大させず、3つの大腸癌モデルにおいても、マウスの大腸癌発症におけるSlc5a8遺伝子の役割に疑問を投げかけるものではなかった。本研究では、これらの癌モデルのマウスが、SMCT1以外にも大腸癌の発症を抑制するSC-FAトランスポーターを有していた可能性が示唆された。これらの問題を解決するには、さらなる研究が必要である。[15]

乳がん: 30個のヒト乳がん腫瘍のうち27個で、隣接する正常乳房組織と比較してSMCT1 mRNAのレベルが低下していた。この低下は、エストロゲン受容体陽性、エストロゲン受容体陰性、トリプルネガティブ乳がんのいずれでもみられた。同様に、培養されたMCF7、T47D、ZR75.1ヒト乳がん細胞は、培養されたヒト非癌性乳房上皮HMEC細胞、乳房上皮HBL100細胞、（男性）包皮MCF10A細胞と比較して、SMCT1 mRNAの発現レベルがはるかに低かった。MCF7細胞にSMCT1をコードするcDNAを導入してSMCT1を発現させると、細胞死プログラムが作動して細胞死が起こった。このアポトーシスは、これらの細胞によるピルビン酸やプロピオン酸などの細胞外SC-FAの取り込みに依存していた。 （SMCT1タンパク質は本研究では測定されなかった。）本研究では、SMCT1タンパク質が上記のヒト乳がんを抑制する作用を持つことが結論付けられた。[42]ヒト乳がん細胞MCF10Aと、この細胞株から派生した腫瘍形成細胞株（非癌性正常MCF10A1、前癌性MCF10AT1k.cl2、乳管内癌MCF10CA1h、浸潤性MCF10CA1a.cl1乳がん細胞）を用いた研究では、 SLC5A8遺伝子の不活性化は、非癌性細胞から浸潤性癌細胞への進行における初期段階かつ必要な事象であると結論付けられた。本研究は、 SLC585遺伝子が腫瘍抑制遺伝子であるという説を裏付けた。 [17]

子宮頸がん：子宮頸がん患者58名を対象とした研究では、がん性の子宮頸組織におけるSMCT1 mRNAの平均レベルが、隣接する非がん性の子宮頸組織よりも有意に低いことが分かりました。また、SMCT1 mRNAレベルは、3つのヒト子宮頸がん細胞株（HeLa、abd、CaSki細胞）およびヒト子宮がん細胞株（SiHa細胞）でも、正常なヒト子宮頸部上皮細胞よりも低かったです。SLC5A8遺伝子発現プラスミドを導入した培養SiHa細胞の増殖は、ネガティブコントロールプラスミドを導入したSiHA細胞よりも有意に低かったです。SCL5A8遺伝子発現プラスミドを導入したSiHa細胞の増殖率の低下は、がん細胞におけるアポトーシスの発生と関連していました（ SMCT1タンパク質はこの研究では測定されていません）。この研究では、SMCT1タンパク質は、がん細胞のアポトーシス率を高めることで、少なくとも部分的にはヒト子宮頸がんを抑制する作用があると結論付けられました。[43]

膵臓がん： 10人の膵臓がん患者はSMCT1 mRNAの発現レベルが低いか、発現していなかったが、これらの患者から採取した28の隣接する非癌性膵臓組織のうち11組織は、SMCT1 mRNAの発現レベルが比較的高かった。ヒト膵臓がん細胞株PANC-1、MIA PaCa-2、Capan2はSMCT1 mRNAを発現せず、大腸がんと同様にSLC5A8遺伝子のCpG部位に高い高メチル化レベルを示した。これらの3つの細胞株をCpG部位メチル化阻害剤である5-アザ-2'-デオキシシチジン（デシタビンとも呼ばれる）で処理したところ、SMCT1 mRNAレベルが上昇した（本研究ではSMCT1タンパク質は測定しなかった）。本研究では、SMCT1タンパク質がヒト膵臓がんの発生および進行を抑制する作用があると結論付けられた。[44]

肺がん：ヒト肺がん組織23例中9例（39.1%）において、隣接する正常肺組織と比較してSMCT1 mRNAレベルが低下または消失していた。この差異は、大腸がんに見られるものと同様に、肺がん組織のCpG部位における高メチル化レベルの増加と関連していた。また、22の肺がん細胞株のうち21株ではSMCT1 mRNAの発現が認められなかった。ヒトA549肺がん細胞株の細胞解析では、大腸がんに見られるものと同様に、CpG部位における高メチル化レベルの増加が認められた。この関連性について検討されたのは、この細胞株のみであった（本研究ではSMCT1タンパク質レベルは測定されなかった）。[45]別の研究では、SLC5A8遺伝子のCpG部位のメチル化レベルが高い肺腺癌ステージIまたはII（すなわち、肺のそれぞれ小さな部分または大きな部分に局在する癌）の患者は、このメチル化パターンを持たない患者よりも無病生存期間が短いことが明らかになりました。（この研究では、SMCT1 mRNAまたはタンパク質のレベルは測定されていません。） [46] 2つの研究はそれぞれ、SMCT1タンパク質が上記のヒト肺癌の発生および/または進行を阻害し[45]、より早期の肺腺癌患者の生存期間を延長すると結論付けています。[46]

脳腫瘍:脳腫瘍の研究で、以下の結果が報告されました。1 ) SMCT1 mRNA レベルは、13 のヒト神経膠腫で、正常なヒト脳組織のレベルよりも大幅に低かった。2 )ヒト神経膠腫 LN229 および LN443 細胞株は、SMCT1 mRNA をほとんどまたは全く発現せず、結腸がんの場合と同様の CpG 部位の過剰メチル化が見られ、CpG 部位メチル化の阻害剤である 5-アザ-2'-デオキシシチジンで処理すると SMCT1 mRNA の発現が増加し、SLC5A8遺伝子を含むレトロウイルスベクターを導入した後は、単一細胞がコロニーに成長する能力を測定する実験室アッセイで判断したところ、空のウイルスベクターを導入した LN229 および LN443 細胞よりもはるかに少ないコロニーを形成しました。 3 )ヒトのグレードII星細胞腫17例、グレードII乏突起膠腫10例、グレードIII乏突起膠腫13例、およびマウス乏突起膠腫10例中9例に、結腸癌に見られるものと同様のCpG部位の高メチル化が認められた。グレードI、II、III、およびIVと分類された癌は、それぞれ高分化低悪性度、中分化中悪性度、低分化高悪性度、および未分化高悪性度癌である。（これらの研究ではSMCT1タンパク質は検査されなかった。）この研究では、SMCT1タンパク質は上記のヒト脳腫瘍の発生および/または進行を阻害する作用を有し、少なくとも部分的には癌細胞の増殖を阻害することによってその作用を及ぼす可能性があると結論付けられた。[38]

甲状腺がん：古典型乳頭甲状腺がん患者18名のがん組織におけるSMCT1 mRNAレベルは、甲状腺正常組織と比較して40倍低かった。（古典型乳頭甲状腺がんには真性乳頭、すなわち中心血管核を持つ乳頭と、核膜不規則性を伴う肥大した核と明確なクロマチンパターンを持つ上皮細胞が含まれる。）これらの古典型がんの90％において、がん細胞内のCpG部位の高メチル化は、結腸がんのものと類似していた。（この研究ではSMCT1タンパク質レベルは測定しなかった。）[47]甲状腺疾患患者を対象とした別の研究では、乳頭甲状腺がん組織のSMCT1 mRNAレベルは、非がん性の多結節性甲状腺腫組織よりも有意に低かった。乳頭状甲状腺癌組織中のSLC5A8遺伝子は、大腸癌と同様にCpG部位で高メチル化を示していたが、多結節性甲状腺腫組織では高メチル化は見られなかった。（本研究ではSMCT1タンパク質は測定していない。）[48] 2つの研究は、SMCT1タンパク質がヒト乳頭状甲状腺癌の発生および/または進行を阻害する作用があると結論付けた。[47] [48]

頭頸部がん：頭頸部 扁平上皮がん13例中10例（77%）において、SMCT1 mRNAレベルが、対応する非がん性頭頸部組織（舌、扁桃腺、咽頭、喉頭、口腔内の他の部位）と比較して低下していた。この関係は、大腸がんの場合と同様に、がん組織におけるCpG部位の高メチル化の増加と関連していた。5つの頭頸部扁平上皮がん細胞株（SCC8、SCC11B、SCC17AS、SCC22B、およびSCC25）をCpG部位脱メチル化剤である5-アザ-2'-デオキシシチジンで処理したところ、SCC11B細胞株を除くすべての細胞株でSMCT1 mRNAレベルが上昇した。また、SMCT1 mRNAの発現レベルが低いSCCB22細胞は、SLC5A8遺伝子発現pBAB-pro（プラスミド番号1764）ウイルスベクターを導入してSMCT1を過剰発現させたSCCBB2細胞と比較して、コロニー形成アッセイにおいてはるかに多くのコロニーを形成した（本研究ではSMCT1タンパク質レベルは測定していない）。本研究では、SMCT1タンパク質はこれらの癌の発生および/または進行を抑制する作用があり、少なくとも部分的にはコロニー形成能力を抑制することでその作用を及ぼしていると考えられると結論付けられた。[49]

胃がん：ヒト胃がん細胞株MKN7、MKN1、JRST、SNU1、KatoIII、NUGC4、SNU638、SH101、HSC44、HSC45の10種類と、マウス胃がん細胞株MKN28およびMKN74の2種類について、大腸がんに見られるCpG部位の高メチル化について調べた。ヒト胃がん細胞株MKN1とマウス胃がん細胞株MKN74を除く全ての細胞株で、この高メチル化パターンが認められた。試験した7種類の細胞株（HSC44、HSC45、MKN28、MKN74、NUGC4、KatoIII、SNU638）のうち、MKN74細胞のみでSMCT1 mRNAが検出可能であった（本研究ではSMCT1タンパク質は測定していない）。これらの知見を胃がんと関連付けるには、マウスおよびヒト胃がん組織を用いた研究が必要である。[50]

前立腺がん：ある研究では、ヒト前立腺がん10例中7例において、正常前立腺組織と比較してSMCT1 mRNAレベルが検出限界以下または低下していたことが報告されています。SMCT1の検出限界以下または低下は、大腸がんと同様にCpG部位の高メチル化と関連していました。さらに、SMCT1 mRNAはPC-3およびDU-145ヒト前立腺がん細胞株では発現しておらず、これらの細胞をCpG部位脱メチル化剤である5-アザ-2'-デオキシシチジンで処理したところ、両細胞株においてSMCT1 mRNAレベルが上昇しました（本研究ではSMCT1タンパク質レベルは測定されていません）。本研究では、SMCT1タンパク質がヒト前立腺がんの発生および/または進行を抑制する作用があると結論付けられました。[51]これらの調査結果とは対照的に、その後のヒト前立腺の手術標本に関する研究では、1) 19人の患者の前立腺癌におけるSMCT1タンパク質レベルは、隣接する良性前立腺肥大症（BPH）組織のレベルより84%高かったこと、 2) 24の前立腺癌組織のSMCT1タンパク質レベルは、隣接する前立腺上皮内腫瘍形成（PIN）組織と比較して50%高く、42%類似し、わずか8%低かったこと、3) 140の前立腺癌組織のSMCT1タンパク質レベルは、24の前立腺BPH組織および32の前立腺PIN組織よりも有意に高かったこと、 4) 10の前立腺癌組織のうち6つの手術標本では、SMCT1 mRNAのレベルが隣接する非腫瘍性組織より低かったことが報告された。 5 ) SMCT1タンパク質は前立腺癌組織の細胞質に主に存在していた。この研究は、前立腺癌は一般的に高レベルのSMCT1タンパク質を発現し、少数の患者の前立腺癌組織ではSMCT1タンパク質のレベルがmRNAレベルと逆の傾向にあるという発見において、以前の研究とは対照的であった。この研究ではまた、SMCT1タンパク質は主に前立腺癌組織の細胞質に存在し、細胞質のSMCT1タンパク質はSC-FAを細胞内に輸送する際に不活性である可能性が高いことが報告された。[52]これらの対照的な結果は、正常、BPH、PIN、および癌前立腺組織、そしておそらくここで引用した他の癌の正常組織と癌組織におけるSMCT1タンパク質とSMCT1 mRNAレベルを測定し、 SMCT1タンパク質の細胞内局在（例：表面膜対細胞質）を特定するためのさらなる研究が必要であることを示唆している。

参照

ナトリウム結合モノカルボン酸トランスポーター2

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